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Nuove prospettive nei meccanismi cellulari del cancro: il ruolo degli errori da replicazione del DNA

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La replicazione del DNA/Wikimedia Commons - OpenStax

Il cancro è una delle principali cause di morte in tutto il mondo, con una prognosi a lungo termine ancora sfavorevole, nonostante gli enormi sforzi nella ricerca di farmaci efficaci. L’oncologia moderna considera come principale causa del cancro un danno dell’apparato genetico della cellula. La patogenesi della malattia è vista a sua volta come la trasformazione di una cellula normale in una tumorale che si sviluppa esclusivamente a livello cellulare, molecolare e genetico.

Comunemente si distinguono tre cause eziologiche di cancro: la carcinogenesi chimica (da sostanze quali l’amianto), la carcinogenesi fisica (da radiazioni ionizzanti o ultraviolette) e la carcinogenesi biologica (da virus, batteri o funghi).

Le alterazioni genetiche alla base dei tumori, che coinvolgono i meccanismi responsabili della proliferazione cellulare, si considera intervengano con alterazioni che si sviluppano attraverso due processi principali: uno legato a fattori ambientali e uno correlato a fattori ereditari.

Il primo è estremamente importante, perché proprio su di lui è possibile fare un importante intervento di prevenzione, in grado di ridurre in modo significativo il numero dei casi di malattia.

Il secondo è altrettanto importante in un contesto di prevenzione, poiché uno screening genetico familiare può identificare con precisione soggetti a rischio aumentato, indirizzando quindi misure preventive in grado di contrastare lo sviluppo della malattia.

Oltre a questi due meccanismi, ne esiste però un terzo, ormai ben definito, che causa alterazioni genetiche in grado di far sviluppare il cancro. Si tratta di un processo che interviene nel corso della normale replicazione del DNA, causando errori casuali sulla sua nuova sequenza. Un meccanismo che purtroppo, a differenza dei due precedenti, non è possibile prevedere o impedire. L’ipotesi sull’esistenza di questa terza via fisiopatologica si basa sulla semplice osservazione che il rischio di sviluppare una neoplasia nel corso della vita, in differenti tessuti, è strettamente correlato con il numero totale di divisioni delle normali cellule staminali dei tessuti stessi. Questa ipotesi potrebbe inoltre spiegare la ragione per cui il cancro si manifesta molto più frequentemente in certi tessuti rispetto ad altri.

Un recente studio, pubblicato sulla rivista Science, ha cercato di valutare il rapporto tra il numero di divisioni delle normali cellule staminali e il rischio di sviluppare 17 tipi di cancro in 69 paesi del mondo, determinando così anche la quota dei casi di cancro potenzialmente attribuibili a questo meccanismo.

I risultati hanno rivelato una forte correlazione tra incidenza del cancro e normali divisioni di cellule staminali in tutti i paesi considerati, a prescindere dalle loro condizioni ambientali, suggerendo che gli errori da replicazione del DNA sono responsabili di due terzi delle mutazioni dei tumori umani. Considerando tutti i tipi di cancro, la percentuale mediana di mutazioni genetiche attribuibili a fattori ambientali è risultata del 23%. Questa percentuale stimata varia però molto a seconda del tipo di neoplasia, passando da oltre il 60% per i tumori polmonari al 15% o meno per quelli della prostata o della mammella.

Il fatto che molti casi di cancro siano legati ad un’alterazione della replicazione, e quindi non prevedibili e prevenibili, non deve però scoraggiare. Per lo sviluppo della malattia sono generalmente necessarie almeno due mutazioni. Quindi, se la prima è legata ad alterazioni della replicazione, ma la seconda a fattori ambientali, il tumore è comunque prevenibile.

Possiamo però aspettarci che in futuro anche le alterazioni indotte nella fase della replicazione potranno essere scongiurate, grazie allo sviluppo di sostanze, quali gli antiossidanti, in grado di ridurre la probabilità che queste avvengano.

Come sempre, nuove scoperte nella fisiopatologia delle malattie, aprono nuovi filoni di ricerca per la loro cura.

 

 

Tomasetti C, et al. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355:1330–1334.

 

 

 

 

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