L’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è una malattia progressiva e fatale, caratterizzata da un aumento delle resistenze vascolari polmonari e da una insufficienza ventricolare destra.
L’incremento delle resistenze vascolari dell’albero polmonare è principalmente legato ad un rimodellamento vascolare e ad una vasocostrizione persistente. A questi fenomeni contribuiscono una proliferazione e una migrazione delle cellule muscolari lisce arteriose polmonari che portano ad una muscolarizzazione precapillare.
Un recente studio, pubblicato su JACC: basic to translational science, ha valutato il ruolo patogenetico di una protein-chinasi, la mTOR (mammalian target of rapamycin – bersaglio della rapamicina nei mammiferi) nella modulazione di questo processo di migrazione e proliferazione.
Questa proteina, sembra infatti essere coinvolta nella regolazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce arteriose polmonari e nello sviluppo dell’ipertensione polmonare.
La mTOR
La mTOR si collega con altre proteine e funge da componente principale di due distinti complessi proteici, mTOR complex 1 e mTOR complex 2, che regolano diversi processi cellulari. In particolare, regolano la crescita cellulare, la proliferazione cellulare, la motilità cellulare, la sopravvivenza cellulare, la sintesi proteica e l’autofagia. Il complesso mTORC2 è stato anche implicato nel controllo e nella manutenzione del citoscheletro di actina.
Una scoperta che arriva dall’isola di Pasqua
Lo studio del TOR è nato negli anni ’60 nel corso di una spedizione sull’Isola di Pasqua. Lo scopo era quello di identificare prodotti naturali, da piante e suolo, con potenzialità terapeutiche. Nel corso di queste ricerche fu identificata una piccola molecola, dal batterio Streptomyces hygroscopicus, che possedeva una potente attività antifungina. Fu chiamata rapamicina, dal nome originale dell’isola, Rapa Nui.
Si scopri poi che questa sostanza aveva anche una potente attività antitumorale, immunosoppressiva e citostatica.
La scoperta di una proteina che interagiva direttamente con FKBP12-rapamicina, la mTOR, arrivò nel 1994, da studi successivi su questa molecola.
Il ruolo di mTOR 1 e mTOR2
Gli autori di questo nuovo studio hanno identificato un ruolo differenziale dei due complessi mTOR1 e mTOR2 dello sviluppo di ipertensione polmonare.
L’inibizione del complesso mTOR 1 si è dimostrato in grado di attenuare lo sviluppo della malattia. Al contrario, l’inibizione di mTOR2 ha causato un’ipertensione polmonare spontanea, probabilmente a causa di una up-regulation indotta sui recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine, nelle cellule della muscolatura liscia arteriosa polmonare.
Lo studio non si è però limitato a questo. Gli autori vogliono infatti proporre anche una nuova potenziale strategia terapeutica per l’ipertensione polmonare e l’ipertrofia ventricolare destra, che utilizza il trattamento combinato con gli inibitori mTOR e gli inibitori del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine.
Nuove promettenti strategie terapeutiche
Questa è essenzialmente una sperimentazione di base, ancora distante dall’applicazione clinica. Presenta tuttavia una promettente prospettiva terapeutica, basata sulla modulazione dei meccanismi molecolari che regolano la crescita e la proliferazione delle cellule muscolari lisce arteriose polmonari. Grazie a queste scoperte si potrebbe aprire la strada allo sviluppo di farmaci specifici per il trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare.
Franco Folino
