Nuovi obbiettivi terapeutici per l’ipertensione polmonare: la modulazione dei fattori CD146 e HIF-1α

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia rara con un alto tasso di mortalità. Si caratterizza per una vasocostrizione sostenuta e un rimodellamento vascolare progressivo dei vasi polmonari che agiscono di concerto facendo elevare le resistenze vascolari.

Le opzioni terapeutiche negli ultimi 20 anni sono migliorate, ma i pazienti muoiono ancora prematuramente per insufficienza cardiaca destra. Sebbene rara, questa malattia è eterogenea a livello genetico e molecolare e migliori conoscenze a questo livello sarebbero fondamentali per lo sviluppo di trattamenti più efficaci.

Un recente studio, pubblicato con libero accesso sulla rivista Nature Communications, ha esplorato i meccanismi molecolari che portano al rimodellamento vascolare attraverso una riprogrammazione ipossica, fornendo le basi concettuali per una specifica terapia, in grado di contrastare il rimodellamento stesso.

La risposta ipossica e l’HIF-1α

L’ipossia alveolare provoca la costrizione delle arterie polmonari e l’ipossia alveolare prolungata induce una risposta ipossica polmonare che porta ad un rimodellamento vascolare, caratterizzato da ispessimento intimale, ipertrofia mediale e muscolarizzazione delle arteriole.

L’HIF-1 (Hypoxia-inducible factor 1) è un fattore di trascrizione indotto dall’ipossia, composto da subunità α e β, che regola l’espressione di centinaia di geni in risposta all’ipossia.

HIF-1β è espresso in modo ubiquitario, mentre l’espressione di HIF-1α è regolata dall’ossigeno. In condizioni ipossiche, HIF-1α si accumula e si dimerizza con HIF-1β, consentendo la trascrizione dei geni bersaglio.

HIF-1α sovraregola l’espressione dei suoi geni bersaglio a valle, incluso il fattore di crescita endoteliale vascolare, agendo come un attivatore molecolare per il rimodellamento vascolare polmonare ipossico.

Tra tutti i fattori sensibili all’ipossia, l’HIF-1 funziona come un regolatore principale dell’omeostasi dell’ossigeno e dell’adattamento ipossico nel polmone.

Nell’ipertensione polmonare, l’attivazione aberrante di HIF-1α determina l’espansione delle cellule muscolari lisce arteriose e il rimodellamento vascolare polmonare.

Il CD146

Il CD146 (cluster di differenziazione 146) è una molecola di adesione cellulare che funziona da recettore per il ligando laminina α 4, una molecola della matrice ampiamente espressa sulla parete dei vasi sanguigni. È espressa da cellule che sono componenti della parete dei vasi sanguigni, tra cui cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. La sua funzione non è stata del tutto chiarita, ma sembra intervenga nella giunzione endoteliale associata al citoscheletro dell’actina.

HIF-1α e rimodellamento vascolare: lo studio

In questa nuova ricerca, un gruppo di ricercatori cinesi ha studiato campioni di tessuto polmonare di topi in cui era stata indotta un’ipertensione polmonare da ipossia e i rispettivi controlli. Hanno così dimostrato una regolazione incrociata tra l’HIF-1 α e il CD146 nelle cellule muscolari lisce arteriose polmonari che innesca il rimodellamento vascolare.

Non si sono però limitati a questo. Sempre nel topo, hanno indotto un’ipertensione polmonare da ipossia pretrattando gli animali con anticorpi anti-CD146. Hanno così ottenuto una inibizione della upregulation di CD146 e HIF-1α.

Il risultato è stata una riduzione della pressione sistolica in ventricolo destro, delle resistenze vascolari polmonari, dell’ipertrofia ventricolare destra, dello spessore della parete vascolare polmonare, della stenosi luminale e della muscolalizzazione vascolare. A questo si è associato un miglioramento della funzione cardiaca.

Speranze concrete per terapie future

Questo studio non ha solo il merito di chiarire in modo puntuale il ruolo di fattori quali l’HIF-1 α e il CD146 nella patogenesi dell’ipertensione polmonare, ma anche quello di presentare una prova di concetto per possibili terapie future.

I farmaci oggi a disposizione hanno il pregio di migliorare la qualità di vita dei pazienti, ma il loro effetto è purtroppo scarso sulla sopravvivenza.

Questo nuovo possibile punto di attacco per la cura dell’ipertensione polmonare apre le porte ad un cambiamento radicale negli obiettivi terapeutici. Questi non mirano più alla sola sintomatologia dei pazienti, ma direttamente alle alterazioni strutturali alla base del rimodellamento vascolare, attraverso la modulazione della regolazione incrociata tra CD146 e HIF-1α.

 

Franco Folino

 

Yongting Luo, et al. CD146-HIF-1α hypoxic reprogramming drives vascular remodeling and pulmonary arterial hypertension. Nature Communications, volume 10, Article number: 3551 (2019).

 

 

0 commenti

Lascia un Commento

Vuoi partecipare alla discussione?
Fornisci il tuo contributo!

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

6 + venti =