I bambini con sindrome di Dravet trattati con fenfluramina hanno evidenziato una maggiore riduzione delle crisi convulsive, rispetto ai pazienti trattati con un placebo, in un periodo di trattamento di 14 settimane. Sono questi in sintesi i risultati di uno studio pubblicato nei giorni scorsi sulla rivista The Lancet.
La sindrome di Dravet
La sindrome di Dravet è una malattia epilettica rara e resistente al trattamento. Fa parte di un gruppo di gravi disturbi epilettici che colpiscono circa uno su 15.700-22.000 bambini nati ogni anno. La sindrome di Dravet è responsabile di circa il 10% dei casi di epilessia ad esordio nell’infanzia, in cui i pazienti hanno convulsioni frequenti, debilitanti, problemi di sviluppo neurologico, motori e comportamentali e alta mortalità a causa di morte improvvisa durante crisi epilettica (SUDEP). I pazienti con sindrome di Dravet hanno un tasso sostanzialmente più alto di SUDEP rispetto alla popolazione generale di pazienti con epilessia. Le terapie attuali sono inadeguate per la maggior parte dei pazienti e circa il 45% dei pazienti ha più di tre crisi convulsive al mese nonostante assuma più farmaci antiepilettici.
La fenfluramina
La fenfluramina è stata commercializzata per ottenere una perdita di peso negli adulti obesi, il più delle volte in combinazione con un altro farmaco per la perdita di peso chiamato fentermina, ma è stata volontariamente ritirata dal mercato nel 1997 a causa di alti tassi di problemi cardiaci in alcune persone a cui venivano somministrate dosi elevate.
In particolare, L’uso del farmaco è stato associato a un’insolita struttura della valvola cardiaca, con conseguente insufficienza delle valvole atrioventricolari, e ipertensione polmonare.
Prove dei suoi effetti antiepilettici sono state riportate in piccoli casi studio e studi osservazionali, in particolare in un programma di uso compassionevole in Belgio in cui i pazienti con sindrome di Dravet sono stati trattati quotidianamente con fenfluramina per un periodo fino a 30 anni con riduzioni sostenute e clinicamente significative della frequenza delle crisi, senza evidenza di malattia cardiaca valvolare.
Lo studio
Il farmaco testato nello studio era una soluzione orale di fenfluramina a basso dosaggio. In passato è stato riportato che è dotato di attività antiepilettica, evidenziata in piccoli studi e in studi osservazionali. In Belgio i neurologi infantili hanno ottenuto un regio decreto per consentire test con questo farmaco su pazienti con sindrome di Dravet. Le dosi giornaliere utilizzate erano paragonabili a quelle dello studio di fase 3, compreso tra 0,13 mg / kg al giorno e 0,69 mg / kg al giorno.
In questa nuova ricerca, due identici studi clinici, controllati e randomizzati di fase 3, della durata di 14 settimane, sono stati disegnati per per valutare l’efficacia e la sicurezza della fenfluramina, rispetto al placebo. Uno si è svolto negli Stati Uniti e in Canada e l’altro nell’Europa occidentale e in Australia.
I risultati dei due trial sono stati uniti e analizzati insieme.
Hanno incluso 119 partecipanti con Sindrome di Dravet di età compresa tra i due e i 18 anni (l’età media era di 9 anni). Gli autori osservano che i pazienti inclusi nello studio presentavano un elevato carico convulsivo, con una media di circa 1,5 crisi convulsive al giorno (circa 40 convulsioni in un periodo di 28 giorni).
I partecipanti sono stati divisi in tre gruppi: placebo (40 partecipanti), bassa dose di fenfluramina (0,2 mg per kg al giorno – 39 partecipanti) o una dose più elevata (0,7 mg per kg al giorno – 40 partecipanti). Il farmaco è stato somministrato per via orale da genitori e caregiver.
Una riduzione delle crisi convulsive
Nove pazienti si sono ritirati prima della fine dello studio, di cui tre nel gruppo placebo (uno per mancanza di efficacia e due per decisione del paziente o del tutore) e sei nel gruppo con dose più alta (cinque per gli effetti collaterali e uno per decisione del paziente o tutore). Inoltre, sei dei pazienti nel gruppo con dose più elevata non hanno tollerato la dose massima a causa di effetti collaterali e hanno ricevuto la dose ridotta (3 pazienti) o la terapia è stata interrotta (3 pazienti). Questi pazienti sono stati inclusi nel gruppo con dose più elevata per l’analisi.
Confrontando i pazienti trattati con la dose più alta di fenfluramina (0,7 mg per kg al giorno) con quelli trattati con placebo, gli autori hanno stimato una riduzione del 62% del numero medio di crisi convulsive. Confrontando il livello di convulsioni dei pazienti prima e durante il trattamento, lo studio ha rilevato che i pazienti a cui era stata somministrata la dose più elevata avevano una riduzione media del 75% della frequenza delle convulsioni per 28 giorni (da 21 prima del trattamento a 28 giorni a cinque durante il trattamento). I pazienti cui è stata somministrata la dose più bassa hanno avuto una riduzione media del 42% (da 18 crisi epilettiche per 28 giorni prima del trattamento a 13 durante il trattamento) e il gruppo placebo ha avuto una riduzione media del 19% per 28 giorni (da 27 prima del trattamento per 28 giorni a 22 durante il trial).
Gli effetti collaterali
Osservando gli effetti collaterali del farmaco, gli autori hanno scoperto che il 21-38% dei pazienti nei gruppi di trattamento attivo presentava una riduzione dell’appetito. Una perdita di peso superiore alla soglia del 7% è stata osservata nel 13% dei pazienti con fenfluramina 0,2 mg / kg al giorno nel gruppo e nel 20% dei pazienti nel gruppo fenfluramina 0,7 mg / kg al giorno. Altri eventi avversi comuni osservati sono stati diarrea, affaticamento, letargia e sonnolenza.
Le scansioni del cuore durante lo studio non hanno rivelato problemi alle valvole cardiache in tutti i pazienti e non sono stati osservati segni di ipertensione polmonare durante l’intero studio. Gli autori hanno osservato che la sicurezza cardiaca della fenfluramina nell’attuale studio è stata limitata dal breve periodo di trattamento e osservazione di 14 settimane. Tuttavia, questi risultati sono coerenti con quelli riportati con l’uso a lungo termine della fenfluramina nella sindrome di Dravet in Belgio, dove non sono stati riportati casi di problemi cardiaci con un trattamento fino a 30 anni.
Un elevato carico convulsivo
L’autore dello studio, il dott. J. Helen Cross, dell’UCL Great Ormond Street NIHR BRC Institute of Child Health, Regno Unito, afferma: “Le frequenti crisi epilettiche subite nella sindrome di Dravet incidono sulla vita dei pazienti e delle loro famiglie. I pazienti in questo studio presentavano un elevato carico convulsivo al basale con una media di circa 40 convulsioni al mese in tutti i gruppi di trattamento. Nella nostra sperimentazione clinica abbiamo visto una notevole riduzione delle crisi epilettiche nei pazienti che hanno ricevuto fenfluramina rispetto a quelli trattati con placebo, e sebbene ulteriori studi dovranno valutare la sicurezza a lungo termine, sono ottimista riguardo a ciò che abbiamo visto finora.”
L’autore dello studio, Arnold Gammaitoni, Zogenix, USA, afferma: “Riteniamo che la fenfluramina, se approvata dalle autorità regolatorie, potrebbe essere una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti con sindrome di Dravet, una condizione caratterizzata da convulsioni debilitanti, un neurosviluppo estremamente scarso e un tasso significativo di SUDEP. Da quando lo studio è terminato, la maggior parte dei pazienti di questo studio ha continuato il trattamento in uno studio di estensione in aperto, a lungo termine, in corso, dove abbiamo continuato a vedere una riduzione clinicamente significativa delle convulsioni senza segni di problemi alle valvole cardiache.”
