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Coronavirus: deludenti i risultati con il farmaco antivirale remdesivir

Il trattamento con il farmaco antivirale remdesivir non accelera il recupero da COVID-19, rispetto al placebo, in pazienti ospedalizzati in condizioni critiche. Questi deludenti risultati sono il frutto del primo studio randomizzato del suo genere, pubblicato sulla rivista The Lancet, che ha coinvolto 237 adulti (di età pari o superiore a 18 anni) di dieci ospedali di Wuhan, in Cina.

Sebbene il loro studio sia il primo studio randomizzato e controllato di remdesivir, gli autori avvertono che l’interpretazione dei loro risultati ha dei limiti, perché lo studio è stato interrotto precocemente per il ridotto numero di pazienti reclutati, a causa di il forte calo dei casi in Cina. Concludono che sono necessarie ulteriori evidenze dagli studi clinici in corso per comprendere meglio se remdesivir può fornire significativi benefici clinici.

Coronavirus: il trattamento con remdesivir

In assenza di qualsiasi trattamento noto per COVID-19, remdesivir è uno dei pochi farmaci sperimentali sottoposti a studi clinici in tutto il mondo. È stato reso disponibile solo per pazienti con COVID-19, per motivi compassionevoli. Nello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto cure standard tra cui lopinavir-ritonavir, interferoni e corticosteroidi.

“Sfortunatamente, il nostro studio ha scoperto che, sebbene sicuro e adeguatamente tollerato, remdesivir non ha apportato benefici significativi rispetto al placebo”, afferma il professor Bin Cao del China-Japan Friendship Hospital e Capital Medical University in Cina, che ha guidato la ricerca. “Questo non è il risultato sperato, ma siamo consapevoli di essere stati in grado di arruolare 237 dei 453 pazienti target solo perché l’epidemia COVID-19 è stata messa sotto controllo a Wuhan. Inoltre, le restrizioni sulla disponibilità del letto ospedaliero hanno portato ad avere la maggior parte dei pazienti arruolati tardivamente nel decorso della malattia, quindi non siamo stati in grado di valutare adeguatamente se un trattamento con remdesivir più precoce avrebbe potuto fornire benefici clinici.”

Continua: “Gli studi futuri devono determinare se un trattamento precoce con remdesivir, a dosi più elevate o in combinazione con altri antivirali o anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2, potrebbe essere più efficace nei soggetti con malattia grave”.

Remdesivir: dall’Ebola alla COVID-19

Remdesivir è stato originariamente sviluppato per trattare l’Ebola ed è progettato per interferire con il modo in cui un virus si riproduce, impedendo così la sua moltiplicazione all’interno del corpo. È stato dimostrato che blocca con successo la replicazione in vitro del virus SARS-CoV-2 e ha evidenziato un’attività contro altre infezioni da coronavirus, come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) e la COVID-19 negli studi sugli animali.

Anche alcuni casi studio hanno riportato benefici in pazienti gravemente malati con COVID-19, ma fino ad ora non erano stati condotti studi clinici su remdesivir, quindi la sua efficacia contro COVID-19 nei pazienti non è nota.

Remdesivir per combattere il coronavirus

In questo studio, 237 adulti ricoverati in ospedale con grave infezione SARS-CoV-2 confermata in laboratorio sono stati arruolati tra il 6 febbraio e il 12 marzo 2020. Per essere idonei, i pazienti dovevano entrare nello studio entro 12 giorni dall’esordio dei sintomi, avere la polmonite confermata da imaging toracico e una saturazione di ossigeno del 94% o inferiore. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a infusioni quotidiane di remdesivir (158 pazienti; 200 mg il giorno 1 seguito da 100 mg nei giorni 2–10) o placebo (79 pazienti) per 10 giorni. Un paziente nel gruppo placebo si è ritirato prima di ricevere il trattamento.

I ricercatori hanno misurato il tempo al miglioramento clinico nell’arco di 28 giorni utilizzando una scala di sei punti dello stato clinico che va dalle dimissioni ospedaliere (punteggio = 1) alla morte (punteggio = 6). Il miglioramento clinico è stato definito come un miglioramento di almeno due punti rispetto allo stato di ammissione di un paziente.

Nessun miglioramento con remdesivir

Nessuna differenza statisticamente significativa nel tempo al miglioramento clinico è stata notata tra i due gruppi (tempo medio al miglioramento clinico 21 giorni per il gruppo remdesivir rispetto a 23 giorni nel gruppo placebo). In un endpoint secondario, in pazienti trattati entro 10 giorni di insorgenza della malattia, quelli che avevano ricevuto remdesivir sembravano riprendersi più rapidamente di quelli trattati con placebo (tempo medio di miglioramento clinico 18 giorni contro 23 giorni). Questa differenza non è però risultata statisticamente significativa.

La morte entro 28 giorni dalla randomizzazione era simile tra i gruppi, con il 14% (22/158) pazienti che morivano nel gruppo remdesivir rispetto al 13% (10/78) del gruppo placebo. Tuttavia, negli endpoint secondari, i pazienti trattati con remdesivir entro 10 giorni dall’esordio della malattia presentavano una differenza di mortalità inferiore, ma non statisticamente significativa, con l’11% (8/71) dei pazienti rispetto al 15% (7/47) in trattamento con placebo.

Allo stesso modo, negli endpoint secondari, la durata della ventilazione meccanica invasiva, sebbene non significativamente diversa tra i gruppi, è stata più breve nei soggetti trattati con rispetto ai soggetti trattati con placebo (in media 7 giorni contro 15,5 giorni). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi nella durata dell’ossigeno terapia, nella durata della degenza ospedaliera o nel tempo di dimissione o morte.

Inoltre, il trattamento con remdesivir non ha comportato riduzioni significative della carica virale o nel rilevamento del virus nel tratto respiratorio superiore o inferiore rispetto al placebo.

La sicurezza del trattamento con remdesivir

Non vi era alcuna differenza negli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento (65%; 102/155 pazienti con remdesivir inclusi nell’analisi di sicurezza vs 64%; 50/78 placebo). La percentuale complessiva di eventi avversi gravi era inferiore nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo (18%; 28/155 vs 26%; 20/78). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti nel gruppo remdesivir ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi inclusi sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito) e insufficienza cardiopolmonare (gruppo 18 remdesivir; 12% vs 4 placebo; 5%).

Gli autori rilevano diverse limitazioni dello studio, incluso il fatto che l’interruzione precoce non fornisce una potenza sufficiente per rilevare differenze nei risultati clinici. Inoltre, non è stato tenuto conto della possibile comparsa di una ridotta suscettibilità a remdesivir (che contribuirebbe a ridurre l’efficacia di remdesivir), perché mancanza di dati al momento. Infine, sottolineano che l’uso frequente di corticosteroidi nei pazienti in questo studio potrebbe aver facilitato la produzione virale, come osservato nella SARS e nella MERS.

Remdesivir: il commento editoriale

Scrivendo in un commento collegato, il professor John Norrie dell’Università di Edimburgo, Regno Unito, discute le sfide e l’importanza di condurre studi randomizzati su epidemie e scrive: “I segnali promettenti dai dati osservativi devono essere rigorosamente confermati o confutati in studi randomizzati di alta qualità, in particolare per COVID-19 dato che non esistono ancora trattamenti sicuri ed efficaci comprovati … Ciò è impegnativo in una pandemia e si deve resistere alla tentazione di abbassare la soglia di evidenze convincenti, perché l’adozione di interventi inefficaci e potenzialmente non sicuri rischia solo di nuocere”

Continua: “Lo studio è stato ben progettato – uno studio randomizzato multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo – e ben condotto, con elevata aderenza al protocollo… L’assenza di significato statistico in uno studio sottodimensionato significa che i risultati non sono conclusivi.

 

 

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