Un ampio studio osservazionale suggerisce che il trattamento con il farmaco antimalarico clorochina o il suo analogo idrossiclorochina (assunto con o senza gli antibiotici azitromicina o claritromicina) non offre alcun beneficio per i pazienti con COVID-19. Lo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet, ha analizzato i dati di quasi 15.000 pazienti con COVID-19 che avevano ricevuto una combinazione di uno dei quattro regimi farmacologici e 81.000 controlli.
D’altra parte, il trattamento con questi farmaci tra i pazienti con COVID-19, da solo o in combinazione con antibiotici macrolidi, è stato collegato ad un aumentato rischio di gravi complicazioni del ritmo cardiaco in questi pazienti.
I ricercatori suggeriscono che questi regimi di trattamento non dovrebbero essere usati per il trattamento di COVID-19 al di fuori degli studi clinici, fino a quando non saranno disponibili risultati di studi randomizzati per confermare la sicurezza e l’efficacia di questi farmaci per i pazienti COVID-19.
La clorochina e l’idrossiclorochina
La clorochina è un farmaco antimalarico e il suo analogo, l’idrossiclorochina, è usato per trattare le malattie autoimmuni tra cui il lupus e l’artrite. Entrambi i farmaci hanno un buon profilo di sicurezza come trattamenti per quelle condizioni specifiche e i risultati non implicano che i pazienti dovrebbero interrompere l’assunzione di questi farmaci se prescritti per condizioni approvate. Queste molecole hanno anche dimostrato di avere effetti antivirali nei test di laboratorio e sono quindi di interesse come potenziali trattamenti per COVID-19.
La prof.ssa Mandeep R. Mehra, autore principale dello studio e direttore esecutivo del Brigham and Women’s Hospital Center for Advanced Heart Disease di Boston, USA, ha dichiarato: “Questo è il primo studio su larga scala a trovare prove statisticamente solide che il trattamento con clorochina o idrossiclorochina non avvantaggia i pazienti con COVID-19. Invece, i nostri risultati suggeriscono che potrebbe essere associato ad un aumentato rischio di gravi problemi cardiaci e ad un aumentato rischio di morte. Gli studi clinici randomizzati sono essenziali per confermare eventuali danni o benefici associati a questi agenti. Nel frattempo, suggeriamo che questi farmaci non dovrebbero essere usati come trattamenti per COVID-19 al di fuori degli studi clinici.”
Clorochina e l’idrossiclorochina nei pazienti con COVID-19
Nello studio, i ricercatori hanno analizzato i dati di 96.032 pazienti ricoverati in ospedale tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020 con infezione SARS-CoV-2 confermata in laboratorio da 671 ospedali. Tutti i pazienti inclusi nello studio erano stati dimessi o erano deceduti entro il 21 aprile 2020.
I ricercatori hanno confrontato i risultati dei pazienti trattati con la sola clorochina (1.868), la sola idrossiclorochina (3.016), la clorochina in associazione con un macrolide (3.783) o l’idrossiclorochina associata con un macrolide (6.221). I pazienti di questi quattro gruppi sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 81.144 pazienti.
Alla fine del periodo di studio, circa un paziente su 11 nel gruppo di controllo era deceduto in ospedale (9,3%). Tutti e quattro i trattamenti erano associati a un rischio più elevato di morte in ospedale. Di quelli trattati con clorochina o idrossiclorochina da soli, circa uno su sei pazienti erano deceduti (16,4% clorochina e 18,0% idrossiclorochina). Quando i farmaci sono stati usati in combinazione con un macrolide, il tasso di mortalità è salito a più di uno su cinque per la clorochina (22,2%) e quasi uno su quattro per l’idrossiclorochina (23,8%).
Clorochina e l’idrossiclorochina: differenze nei tassi di mortalità
Dopo aver tenuto conto di fattori quali l’età, la razza, l’indice di massa corporea e le condizioni di salute sottostanti tra cui malattie cardiache, malattie polmonari e diabete, i ricercatori hanno scoperto che i regimi farmacologici erano associati ad un aumentato rischio di morte.
Hanno stimato che il rischio in eccesso attribuibile all’uso del regime farmacologico piuttosto che ad altri fattori come le comorbilità variava dal 34% al 45%. Gli autori spiegano che se il tasso di mortalità è del 9,3% nel gruppo di controllo, dopo aggiustamento per gli altri fattori clinici, il tasso attribuibile all’uso dei regimi farmacologici aumenterebbe al 12,4-13,4%. Tuttavia, i ricercatori avvertono che non è possibile escludere la possibilità che altri fattori non misurati fossero responsabili dell’apparente legame tra il trattamento con questi farmaci e la diminuzione della sopravvivenza dei pazienti, perché lo studio era osservazionale.
Gli autori dello studio hanno scoperto inoltre che gravi aritmie cardiache ventricolari erano più comuni nei gruppi che ricevevano uno dei quattro regimi di trattamento.
L’aumento maggiore è stato osservato nel gruppo trattato con idrossiclorochina in combinazione con un macrolide, in cui l’8% dei pazienti ha sviluppato un’aritmia cardiaca rispetto allo 0,3% dei pazienti nel gruppo di controllo. Dopo aver tenuto conto dei fattori demografici e delle condizioni preesistenti, è stato calcolato che il trattamento con questa combinazione di farmaci è associato a un aumento di più di cinque volte del rischio di sviluppare un’aritmia cardiaca grave in ospedale (ad esempio, un l’aumento dallo 0,3% all’1,5% sarebbe attribuibile al regime farmacologico dopo aggiustamento per altri fattori clinici). Allo stesso modo, non è possibile inferire in modo conclusivo causa ed effetto tra il trattamento con questi farmaci e l’insorgenza di aritmie cardiache.
Clorochina e l’idrossiclorochina: un numero limitato di esperienze aneddotiche
Il prof. Dr. Frank Ruschitzka, direttore del Heart Center presso l’University Hospital di Zurigo, che ha anche co-autore dello studio, ha dichiarato: “Diversi paesi hanno sostenuto l’uso di clorochina e idrossiclorochina, da soli o in combinazione, come potenziali trattamenti per COVID-19. La giustificazione per il riutilizzo di questi medicinali in questo modo si basa su un numero limitato di esperienze aneddotiche che suggeriscono che potrebbero avere effetti benefici per le persone infette dal virus SARS-CoV-2. Tuttavia, precedenti studi su piccola scala non sono riusciti a identificare prove attendibili di un beneficio e non sono ancora stati completati studi controllati randomizzati più grandi. Tuttavia, ora sappiamo dal nostro studio che la possibilità che questi farmaci migliorino i risultati in COVID-19 è piuttosto bassa.”
AGGIORNAMENTO – Clorochina e idrossiclorochina: dati ritrattati
Di Franco Folino
Lo scorso 4 giugno la stessa rivista The Lancet ha pubblicato una ritrattazione firmata da tre degli autori dell’articolo fin qui descritto: Mandeep R. Mehra, Frank Ruschitzka, Amit N. Patel.
Nel documento viene dichiarato che sono state sollevate preoccupazioni sulla veridicità dei dati e delle analisi condotte da Surgisphere Corporation nel corso dello svolgimento dello studio. Per questo è stata avviata una revisione indipendente per valutare l’origine degli elementi del database, confermare la completezza del database e replicare le analisi presentate nel documento.
Come se non bastasse, i tre autori della lettera ci informano che Surgisphere non avrebbe trasferito il set di dati completo, i contratti dei clienti e il rapporto di audit ISO completo sui loro server per l’analisi del revisore, a detta loro perché tale trasferimento avrebbe violato gli accordi con i clienti e i requisiti di riservatezza. Questo implica ovviamente l’impossibilità di completare la revisione stessa.
La lettera si conclude con la richiesta dei tre autori che l’articolo venga ritirato.
AGGIORNAMENTO: dati ritrattati, alcune domande
Ora, sorgono inevitabilmente alcune domande. Prima di tutto, com’è possibile che questi tre autori mettano in dubbio la veridicità di dati e analisi solo dopo che il lavoro è già stato pubblicato sulla rivista? Solitamente è buon costume prima verificare i dati e poi inviarli per la pubblicazione.
Secondo, viene messa in dubbio non solo la veridicità dalle analisi, ma anche quella degli stessi dati. Trattandosi di uno studi osservazionale sembra quindi che sia inficiato addirittura l’oggetto principale dello studio, ovvero quanto raccolto nel database.
Terzo, perché il quarto autore dello studio, Dr. Sapan S Desai non ha partecipato alla ritrattazione? Qui la risposta c’è. Il Dr Sapan S Desai è il fondatore della Surgisphere e quindi è ovviamente al centro di questa tempesta. Tutti gli autori avranno avuto la possibilità di accedere ai dati dello studio, ma è possibile che il Dr Sapan si sia trovato in una posizione privilegiata, tanto che nella descrizione dei rispettivi contributi alla stesura dell’articolo, viene dichiarato che il Dr. Sapan ha supervisionato ed eseguito l’acquisizione dei dati e la loro analisi statistica.
La frenesia di pubblicare articoli che hanno come argomento la pandemia di COVID-19 è molta e lo scopo può essere certamente nobile. Questo impeto non può però lasciare indietro le più basilari regole etiche degli studi scientifici. Il danno di immagine causato non solo ad un prestigioso giornale come The Lancet, ma a tutto il mondo della ricerca è enorme.
Proprio nel momento in cui c’è più bisogno di informazioni precise e affidabili, per far fronte ad una pandemia che sta causando centinaia di migliaia di morti, cedere al pressappochismo (e speriamo solo a quello) per riuscire a strappare la pubblicazione del proprio articolo, è quanto di più triste si possa immaginare.
