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Terapia Quadrupla: La Rivoluzione nel Trattamento del Mieloma Multiplo

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Il panorama terapeutico del mieloma multiplo, il secondo tumore del sangue più comune, sta cambiando rapidamente, con i pazienti di nuova diagnosi sempre più trattati con una combinazione di farmaci in quattro parti, incluso un nuovo agente immunoterapico.

Negli ultimi dieci anni, le opzioni si sono evolute da terapie di combinazione doppie, triple o quadruple. Cosa significano queste nuove opzioni per i pazienti e come cambierà il trattamento in futuro? Ola Landgren, M.D., Ph.D., ha risposto a queste e ad altre domande, in occasione della riunione annuale del 2024 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). È stato scelto per discutere nuovi studi sulle terapie combinate e fornire la sua prospettiva sul campo al pubblico di scienziati e medici.

“Si tratta di grandi miglioramenti per i pazienti e forniscono risposte profonde”, ha affermato Landgren, capo della Divisione Mieloma e direttore del Myeloma Research Institute, presso il Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte della Miller School of Medicine dell’Università di Miami.

Ecco di seguito i punti salienti di una sessione di domande e risposte con lui, incentrata sulla sessione ASCO intitolata “Più è meglio? Terapia quadrupla nel mieloma di nuova diagnosi”.

Cos’è la terapia quadrupla nel contesto del mieloma multiplo di nuova diagnosi?

La terapia quadrupla significa che in genere si aggiunge un farmaco anticorpale monoclonale, attualmente significa un anticorpo mirato al CD38, alla struttura portante dei farmaci a piccole molecole normalmente utilizzati per trattare i pazienti. La spina dorsale è tipicamente costituita da un inibitore del proteasoma, che prende di mira il meccanismo di degradazione delle proteine ​​​​della cellula; un farmaco immunomodulatore; e uno steroide.

Gli anticorpi monoclonali mirati al CD38 sono immunoterapie progettate per identificare le cellule di mieloma legandosi a una proteina della superficie cellulare (CD38) espressa su di esse.

Ha evidenziato tre studi presentati all’ASCO, nonché studi precedenti. Qual è il loro obiettivo?

Gli studi stanno testando l’ipotesi che l’aggiunta di un anticorpo fornirà risposte più profonde in un numero maggiore di pazienti e una durata più lunga del beneficio clinico, della sopravvivenza libera da progressione e globale. Le implicazioni sono che i pazienti possono vivere più a lungo senza che la malattia si ripresenti e vivono complessivamente più a lungo.

In che modo la terapia quadrupla potrebbe cambiare il trattamento a lungo termine?

Potrebbe avere ulteriori implicazioni oltre i risultati clinici e influenzare il modo in cui utilizziamo altre terapie. Le persone hanno pensato: è necessario trapiantare i pazienti se sono già stati somministrati questi quattro farmaci e non è presente alcuna malattia rilevabile? Questa è una questione clinica molto rilevante. Penso che molti pazienti probabilmente non abbiano bisogno di un trapianto. Gli studi in corso stanno esaminando questa e altre questioni correlate.

Stiamo già vedendo che le immunoterapie possono ridurre il divario tra i pazienti più giovani e quelli più anziani, che potrebbero non aver tollerato terapie precedenti che in genere presentavano profili di eventi avversi più gravi. Nel complesso, le immunoterapie sono efficaci e tollerabili.

Guardando al futuro, i ricercatori stanno già valutando come incorporare nuove immunoterapie con anticorpi monoclonali “bispecifici”, che prendono di mira le proteine ​​della superficie cellulare come BCMA, GPRC5D e FcRH5.

Ci racconti di più sulla potenziale riduzione della necessità di trapianto di midollo osseo e di cellule staminali

Ci sono molti studi clinici che cercano di approfondire questo aspetto e noi stiamo conducendo uno di questi presso l’Università di Miami, lo studio ADVANCE. È anche possibile che in futuro alcuni pazienti possano ricevere la terapia con cellule CAR T invece del trapianto. E stiamo per aprire un nuovo studio utilizzando anticorpi monoclonali bispecifici a durata fissa al posto dei trapianti. Queste sono domande che stanno emergendo ora.

Non tutti i pazienti che potrebbero trarne beneficio sono attualmente trattati con i farmaci più recenti. Puoi parlare di più di questo?

I fattori chiave sono l’accesso ai farmaci più nuovi e le tradizioni terapeutiche. Ad esempio, non tutti i farmaci sono disponibili in tutti i paesi al di fuori degli Stati Uniti, e negli Stati Uniti alcuni medici sono i primi a adottarli, mentre altri sono più lenti nell’aggiornare le strategie di trattamento.

Gli esperti di mieloma che trattano un gran numero di pazienti potrebbero sentirsi più a loro agio nell’implementare le nuove strategie in tempi più brevi, rispetto ai medici ematologici/oncologici più generici che trattano solo una manciata di nuovi pazienti con mieloma multiplo ogni anno.

Collaboriamo con molti medici ematologici/oncologici generali e siamo felici di condividere le nostre esperienze e strategie. È tutta una questione di lavoro di squadra, per aiutare meglio i pazienti affetti da mieloma multiplo.

Ci racconti qualcosa del futuro della medicina di precisione, della terapia quadrupla e delle misurazioni più recenti per rilevare piccoli numeri di cellule tumorali

Ora possiamo rilevare le cellule tumorali dei pazienti con test sensibili per la malattia minima residua (MRD). Sulla base dei dati disponibili, è possibile ottenere la negatività della MRD abbastanza presto con la terapia quadrupla. Possiamo utilizzare la MRD come misura per valutare la risposta del paziente e guidare il corso del trattamento. Recentemente abbiamo pubblicato uno studio che identifica i segni genomici e immunitari dei pazienti ture correlate alla negatività della MRD e all’esito clinico dopo la terapia quadrupla. Questi tipi di approcci ci aiuteranno a scegliere la terapia giusta per ogni singolo paziente.

La MRD accelererà inoltre lo sviluppo di nuove terapie. Un comitato chiave della FDA ha recentemente votato per consentire la MRD come endpoint normativo precoce nel mieloma multiplo, in parte sulla base della nostra analisi.

Quali sono alcuni degli studi chiave che aprono il campo della terapia quadrupla?

Tra il 2019 e il 2021, i ricercatori hanno pubblicato studi clinici chiave, tra cui CASSIOPEIA, GRIFFIN e MANHATTAN, che ho condotto con i miei colleghi. A dicembre, i ricercatori hanno pubblicato lo studio di fase 3 PERSEUS. Tutti questi studi hanno utilizzato un anticorpo monoclonale mirato al CD38 chiamato daratumumab, ma i farmaci scelti per il backbone variavano negli studi. Gli studi GMMG-CONCEPT e IsKia hanno valutato un altro anticorpo monoclonale mirato al CD38, isatuximab. Ci sono anche altre prove.

Cos’altro sentirà il pubblico durante la sessione che sta conducendo?

Sentiranno parlare di diversi tipi di anticorpi per approcci mirati al CD38. Prima c’era daratumumab, e ora c’è isatuximab: in un certo senso è quasi come la differenza tra Pepsi e Coca-Cola.

Ascolteranno inoltre informazioni aggiornate sullo studio PERSEUS, con particolare attenzione alla MRD. Questo è un argomento molto caldo. Ascolterai come tutto questo si unisce ai diversi anticorpi aggiunti alle basi e come ciò si traduce in negatività alla MRD e risultati clinici per i pazienti. Ecco dov’è il campo in questo momento. Il futuro sembra luminoso per i pazienti affetti da mieloma multiplo.

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