Le cellule del sistema immunitario chiamate macrofagi svolgono un ruolo inaspettato nella complicata connessione tra obesità e cancro. Lo ha scoperto un gruppo di ricerca guidato dal Vanderbilt University Medical Center.
L’obesità aumenta la frequenza dei macrofagi nei tumori e induce la loro espressione della proteina del checkpoint immunitario PD-1, un bersaglio delle immunoterapie contro il cancro. I risultati di questo nuovo studio sono stati pubblicati recentemente sulla rivista Nature e forniscono una spiegazione meccanicistica di come l’obesità possa contribuire sia all’aumento del rischio di cancro che al miglioramento delle risposte all’immunoterapia. Possono anche suggerire strategie per migliorare l’immunoterapia e per identificare i pazienti che risponderanno meglio a tali trattamenti.
L’influenza dell’obesità sul cancro
“L’obesità è il secondo principale fattore di rischio modificabile per il cancro, dietro solo al fumo, e gli individui obesi hanno un rischio maggiore di esiti peggiori. Ma possono anche rispondere meglio all’immunoterapia”, ha detto Jeffrey Rathmell, professore di immunologia e direttore del Vanderbilt Center for Immunobiology. “Com’è possibile che ci sia questo risultato peggiore da un lato, ma un risultato migliore dall’altro? Questa è una domanda interessante”.
Il borsista post-dottorato Jackie Bader ha condotto gli studi per esaminare l’influenza dell’obesità sul cancro e per esplorare questo “paradosso dell’obesità” – che l’obesità possa contribuire alla progressione del cancro ma anche migliorare la risposta all’immunoterapia.
In un modello murino, i ricercatori hanno trovato notevoli differenze tra i macrofagi isolati dai tumori nei topi obesi rispetto a quelli magri. Mentre la proteina PD-1 è un bersaglio immunoterapico normalmente pensato per agire sulle cellule T, hanno scoperto che i macrofagi nei tumori di topi obesi esprimevano livelli più elevati di PD-1 e che PD-1 agiva direttamente sui macrofagi per sopprimere la loro funzione.
Un aumento dell’attività dei macrofagi associati al tumore
Nei campioni tumorali di pazienti con cancro del rene, i ricercatori hanno trovato anche macrofagi che esprimono PD-1. Nelle biopsie tumorali dell’endometrio umano di pazienti prima e dopo la perdita di peso del 10%, hanno dimostrato che l’espressione di PD-1 sui macrofagi associati al tumore è diminuita dopo il calo ponderale.
“Siamo stati molto fortunati ad avere collaboratori che ci hanno fornito campioni degli stessi pazienti prima e dopo la perdita di peso, che hanno rafforzato i risultati dei nostri modelli murini”, ha detto Bader.
Il blocco di PD-1 con un farmaco immunoterapico nei modelli murini ha aumentato l’attività dei macrofagi associati al tumore, compresa la loro capacità di stimolare le cellule T.
Gli studi sull’immunoterapia del cancro si sono concentrati in gran parte sulle cellule T, perché sono le cellule immunitarie che possono uccidere le cellule tumorali, hanno detto Bader e Rathmell. Ma i macrofagi svolgono un ruolo importante nell’influenzare ciò che fanno le cellule T.
“Sono sempre stato un ‘macrofago di squadra'”, ha detto Bader. “I macrofagi sono considerati come un camion della spazzatura: ripuliscono il disordine. Ma hanno un enorme spettro di attività per migliorare la risposta immunitaria e sono più plastiche e manipolabili di altre cellule immunitarie, il che le rende davvero interessanti”.
Una spiegazione meccanicistica al paradosso dell’obesità
La presenza di più macrofagi che esprimono PD-1 nei tumori in un obeso fornisce una spiegazione meccanicistica per il paradosso dell’obesità, hanno detto Bader e Rathmell. L’aumento dell’espressione di PD-1 sopprime la sorveglianza immunitaria da parte dei macrofagi e, di conseguenza, sopprime le cellule T killer, consentendo ai tumori di crescere. Da questo l’aumento del rischio di cancro nei soggetti obesi. Il blocco di PD-1 con l’immunoterapia consente all’aumento del numero di macrofagi che esprimono PD-1 di agire, migliorando così la risposta all’immunoterapia.
Attualmente, gli inibitori del checkpoint immunitario funzionano solo nel 20%-30% dei pazienti.
“Vogliamo chiaramente trovare modi per far funzionare meglio le immunoterapie e, nell’ambiente obeso, funzionano naturalmente meglio”, ha detto Rathmell. “Capire come questi processi funzionano biologicamente può darci indizi su come migliorare l’immunoterapia in generale”.
I risultati suggeriscono anche che l’esame dei livelli di macrofagi tumorali che esprimono PD-1 può aiutare a identificare i pazienti che risponderanno meglio all’immunoterapia.
“Potrebbe essere che maggiore è la proporzione di macrofagi che esprimono PD-1 in un tumore, migliore sarà la risposta all’immunoterapia”, ha concluso Rathmell.
