Alla nascita le ovaie delle ragazze possono contenere circa un milione di minuscole strutture chiamate follicoli primordiali, ciascuna delle quali contiene una cellula uovo. Man mano che le ragazze crescono e raggiungono l’età adulta, la maggior parte di questi follicoli morirà mentre solo un follicolo sopravviverà ogni mese per ovulare un ovulo maturo. Quando la perdita dei follicoli primordiali è quasi completa e ne rimangono solo centinaia, le donne entrano in menopausa, un periodo in cui i cicli mestruali sono cessati per 12 mesi.
Una nuova ricerca, che si basa su un modello matematico sviluppato dall’Università dello Utah, indica che è possibile ritardare l’inizio della menopausa, forse indefinitamente, reimpiantando nel suo corpo il tessuto ovarico precedentemente raccolto di una donna. Questa tecnica è stata utilizzata con successo per ripristinare la fertilità nei pazienti affetti da cancro, secondo Sean Lawley, professore associato di matematica e coautore di uno studio pubblicato recentemente sull’American Journal of Obstetrics and Gynecology.
Raccogliere tessuto ovarico da giovani pazienti
Questo lavoro interdisciplinare è una collaborazione tra Lawley, Joshua Johnson, un biologo ovarico presso la School of Medicine dell’Università del Colorado; Jay Emerson, professore di statistica e scienza dei dati alla Yale University; e Kutluk Oktay, un eminente medico, professore di ostetricia, ginecologia e scienze della riproduzione e biologo ovarico alla Yale School of Medicine.
Alla fine degli anni ’90, Oktay ha sviluppato metodi per raccogliere tessuto ovarico da giovani pazienti malate di cancro, congelarlo (“crioconservarlo”) e poi trapiantarlo dopo essere stata sottoposta a trattamenti antitumorali che l’avrebbero lasciata in menopausa e sterile. Questa tecnica viene definita “crioconservazione e trapianto di tessuto ovarico”.
La tecnica ha consentito a centinaia di sopravvissuti al cancro di concepire e avere figli. È sostanzialmente diverso dalla procedura comune di congelamento degli ovociti, che è efficace nell’aiutare le donne anziane a concepire attraverso la fecondazione in vitro, ma non ha alcun impatto sulla menopausa.
Come i modelli matematici rispondono a domande altrimenti senza risposta
“Gran parte dell’interesse dietro il ritardo della menopausa è legato alla fertilità, ma in gran parte deriva anche dall’idea che il funzionamento delle ovaie è migliore per la salute di una donna”, ha detto Lawley. “La menopausa è associata a molti problemi di salute legati alle malattie cardiovascolari, alla densità ossea, all’obesità, ecc. Mantenere il funzionamento delle ovaie più a lungo potrebbe ritardare o addirittura impedire l’insorgenza di questi problemi di salute”.
Lawley continua: “La matematica viene utilizzata per affrontare la questione di quanto tempo si può ritardare la menopausa e come ciò dipenda da diversi fattori. Abbiamo sviluppato un modello di come invecchiano le ovaie. I dati provengono da diversi punti, principalmente dal conteggio dei follicoli primordiali all’interno delle ovaie”.
Oktay, il massimo esperto mondiale nella preservazione della fertilità, si è chiesto se la procedura di crioconservazione e trapianto di tessuto ovarico potesse essere applicata a donne sane per prevenire la menopausa e i suoi effetti negativi.
“Negli ultimi anni abbiamo sviluppato modelli matematici su come invecchiano le ovaie e cosa innesca la menopausa”, ha detto Lawley. “È stato estremamente emozionante quando [Oktay] ha contattato il nostro gruppo per vedere se il nostro modello potesse essere utilizzato per esplorare se questa procedura potesse essere utilizzata per ritardare la menopausa.”
Ritardare la menopausa nelle donne sane
Si è scoperto che il modello di Lawley ha aiutato molto. Il nuovo studio ha concluso che le procedure sperimentate da Oktay per i malati di cancro potrebbero ritardare la menopausa nelle donne sane in determinate condizioni.
“Ci siamo trovati di fronte a una serie di domande importanti. Il primo è: funzionerà? Ritarderà la menopausa e di quanto?” Ha detto Lawley. “Successivamente, come ottimizzi la procedura? Ci sono fasce di età in cui il tessuto dovrebbe essere rimosso? In che modo il numero di follicoli nel tessuto ovarico di una donna influenza la durata del funzionamento del tessuto?
Il team ha sviluppato modi per rispondere a queste domande utilizzando la modellazione matematica durante lo studio . Ciò ha incluso lo sviluppo di un calcolatore online che indica di quanti anni la menopausa di una donna verrebbe ritardata dalla procedura in base alle modifiche di quattro dati chiave: l’età della donna al momento in cui il tessuto viene preservato; la frazione di tessuto della corteccia ovarica che viene rimossa e preservata; la percentuale di follicoli primordiali che sopravvivono e il numero di procedure di sostituzione più avanti nella vita.
I dati contenuti nello studio e l’uso del calcolatore online mostrano che, a parità di tutti gli altri fattori, più giovane è la donna quando i tessuti vengono preservati, più a lungo ritarderebbe la sua menopausa, da una media di 19,4 anni per una donna di 21 anni a 3,4 anni per un 40enne.
Ciò presuppone una singola sostituzione in cui viene rimosso il 25% della corteccia e sopravvive l’80% dei follicoli. La menopausa verrebbe ulteriormente ritardata se il tessuto non venisse restituito tutto in un unico intervento chirurgico, ma venisse invece restituito alla paziente in frazioni con più sostituzioni di tessuto, ciascuna avvenuta appena prima che la donna raggiungesse la menopausa.
“Se il tessuto ovarico può essere congelato al di sotto dei 30 anni, in teoria, in alcuni casi la menopausa può addirittura essere eliminata”, afferma lo studio. “Tuttavia, la fattibilità e la sicurezza di ritardare la menopausa oltre i 60 anni devono essere valutate clinicamente”.
La matematica dell’invecchiamento ovarico
I calcoli matematici utilizzati nell’articolo sono il risultato di una collaborazione continua tra Lawley e Johnson. I due sono finanziati dalla National Science Foundation per rispondere a domande matematiche, biologiche e cliniche sull’invecchiamento ovarico. Lawley e Johnson, insieme ai colleghi dell’Università del Colorado Nanette Santoro e Mary Sammel, hanno recentemente pubblicato uno studio separato su Science Advances che ha dimostrato che i tempi della menopausa nelle singole donne sono legati a lacune casuali nella fornitura di follicoli ovarici in crescita nel tempo.
“Questo studio si è concentrato sugli eventi all’interno dell’ovaio e su come la riserva di follicoli primordiali diminuisce in donne diverse. I modelli di perdita dei follicoli primordiali in diverse donne spiegano i “tempi imprevedibili” della menopausa e la transizione menopausale anticipata”, ha affermato Johnson. “Il nostro approccio spiega anche perché i follicoli in crescita e persino l’ovulazione sono stati rilevati dopo anni di vita in menopausa”.
Johnson sostiene che comprendere le cause di questi eventi può aiutare a sviluppare strategie per ridurre i sintomi dell’invecchiamento riproduttivo e sostenere l’ulteriore sviluppo di interventi come quello del Dr. Oktay in modo che i sintomi e le conseguenze della menopausa vengano ritardati o non si manifestino mai.
Previsioni su come si comporteranno le ovaie
È importante ricordare che la matematica ha svolto un ruolo fondamentale nella comprensione dell’invecchiamento ovarico in generale e, nel caso specifico, nell’esplorare il potenziale del congelamento del tessuto ovarico per ritardare la menopausa. Testare e convalidare le procedure di Oktay su giovani donne sane e poi monitorare la loro funzione ovarica per decenni non sarebbe fattibile. La modellazione matematica consente di fare previsioni su come si comporteranno le ovaie in donne diverse in circostanze diverse e di prevedere i risultati “migliori” e “peggiori”.
“Queste sono domande importanti e vogliamo contribuire a rispondere”, ha detto Lawley. “E c’è questo enorme interesse e richiesta nello sviluppo di procedure cliniche come questa che promettono di migliorare la salute delle donne. La matematica è forse l’unico modo per rispondere davvero ad alcune di queste domande a breve termine e aiutare a guidare i primi passi verso gli interventi clinici”.
