Ipertensione polmonare: l’efficacia del sildenafil dipende in parte da un polimorfismo genetico

Un recente studio condotto alla ricerca di terapie più efficaci per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare ha dimostrato che il trattamento con sildenafil migliora il quadro della malattia nei cani. La ricerca, pubblicata sulle pagine della rivista Scientific Reports, ha inoltre evidenziato che la presenza del polimorfismo genetico PDE5A:E90K ha attenuato l’efficacia di sildenafil in termini di miglioramento della qualità della vita.

Ipertensione arteriosa polmonare ed eterogeneità genetica

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia rara, gravata da un alto tasso di mortalità. E’ caratterizzata da una proliferazione vascolare e da un rimodellamento dei piccoli vasi polmonari. Porta ad un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari e, infine, a morte per insufficienza ventricolare destra.

Le opzioni di trattamento si sono ampliate negli ultimi 20 anni, consentendo un significativo miglioramento della qualità di vita di pazienti, ma pochi risultati sono stati ottenuti nel migliorare la sopravvivenza.

Sebbene l’ipertensione polmonare sia una malattia rara, è eterogenea a livello genetico e molecolare. La lettura e la comprensione di questa chiave potrebbero portare allo sviluppo e alla selezione di trattamenti più efficaci.

Ipertensione polmonare e sildenafil

Diversi fattori contribuiscono alla patogenesi dell’ipertensione polmonare. Tra questi vi sono quelli implicati nella via dell’ossido nitrico, ed è proprio a questo livello che agiscono gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), un enzima che degrada il guanosin-monofosfato ciclico (cGMP) e causa una vasocostrizione. Gli inibitori della PDE-5 inducono quindi una vasodilatazione, inibendo la degradazione idrolitica del cGMP.

Il sildenafil è un inibitore della PDE-5 ed è uno dei farmaci di prima linea per il trattamento dell’ipertensione polmonare. È un inibitore potente, attivo per via orale e selettivo. Viene usato in monoterapia e in terapia di associazione. Gli studi condotti su questo farmaco hanno evidenziato la sua efficacia e sicurezza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, ma con una certa variabilità tra individui.

Polimorfismo genetico e trattamento con sildenafil: lo studio

Diversi studi sono stati condotti in cani con ipertensione polmonare per valutare gli effetti del sildenafil. Anche in questo caso è stata evidenziata una variabilità di risposta tra animali.

Diversi polimorfismi genetici sono stati identificati come associati ad una scarsa efficacia di sildenafil nell’uomo, in particolare quelli legati al gene PDE5A42, che si sono dimostrati associati ad una ridotta risposta all’ossido nitrico e a livelli alterati di cGMP.

Nei cani è stato identificato un polimorfismo del gene PDE5A che sostituisce un acido glutammico per la lisina al 90° amminoacido (PDE5A: E90K).

In questo nuovo studio gli autori hanno valutato la differente risposta alla terapia con sildenafil, in base al polimorfismo del gene PDE5A, in un gruppo di 41 cani con ipertensione polmonare. Sette cani avevano un’ipertensione polmonare con eziologia post-capillare e 34 con eziologia precapillare.

Per quanto concerne gli aspetti genetici della ricerca, ed in particolare il genotipo PDE5A:E90K, il 22% dei cani erano wild-type, il 31,7% erano eterozigoti e il 46,3% erano omozigoti.

Dal punto di vista clinico sono stati valutati i parametri ecocardiografici, la qualità della vita e le concentrazioni plasmatiche di cGMP prima e dopo la terapia con sildenafil.

Il punteggio sulla qualità della vita è stato ottenuto da un questionario compilato dai proprietari dei cani, basato su 17 punti, precedentemente convalidato, che ha valutato la presenza e la gravità dei segni clinici inerenti alla respirazione e allo stato funzionale.

Le influenze sulla risposta terapeutica

I risultati hanno evidenziato come la terapia con sildenafil induceva un miglioramento del gradiente di pressione sistolica e del punteggio sulla qualità della vita. Inoltre, la concentrazione plasmatica di cGMP era significativamente diminuita.

Tuttavia, mentre i cambiamenti nei parametri ecocardiografici e biochimici osservati con il trattamento con sildenafil non sono stati influenzati dal genotipo del gene PDE5A, il miglioramento della qualità di vita è invece apparso attenuato nei cani con il polimorfismo PDE5A:E90K.

La riduzione percentuale del punteggio sulla qualità di vita si è dimostrata correlata alla variazione percentuale in cGMP, ma non alla variazione percentuale del gradiente di pressione sistolica.

Gli autori concludono quindi che la variabilità interindividuale nell’efficacia di sildenafil nel trattamento dell’ipertensione polmonare potrebbe essere parzialmente spiegata da una mutazione a carico del gene PDE5A.

Considerando che il sildenafil è un pilastro della terapia farmacologica dell’ipertensione arteriosa polmonare, i risultati di questo studio sembrano quindi giustificare ulteriori ricerche per far luce sui rapporti tra profilo genetico ed efficacia del farmaco anche nell’uomo.

Forse, in futuro, i test genetici saranno un primo approccio indispensabile per indirizzare un trattamento individualizzato per questa malattia.

 

Franco Folino

 

Yu Ueda, et al. Efect of a phosphodiesterase-5A (PDE5A) gene polymorphism on response to sildenafl therapy in canine pulmonary hypertension. Scientific Reports, 2019, 9:6899.

 

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