Malaria: una triplice terapia di combinazione per combattere la resistenza ai farmaci

Il primo studio clinico di due terapie di combinazione per la malaria a base di artemisinina, ha scoperto che le combinazioni sono altamente efficaci e non presentano problemi di sicurezza.

Pubblicato nei giorni scorsi sulla rivista The Lancet, lo studio è stato condotto su 1.100 persone con malaria falciparum semplice da otto paesi e ha confrontato le persone che ricevono l’attuale trattamento di prima linea, che combina due farmaci, con due forme di tripla terapia (diidroartemisinina-piperachina più meflochina e artemetere – lumefantrina più amodiachina).

La triplice terapia per la malaria

Le triplici terapie (note come TACT), combinano il trattamento esistente costituito da due farmaci (terapie di combinazione a base di artemisinina – ACT) con un secondo farmaco partner che rimane presente nel sangue per colpire i parassiti della malaria più a lungo. I TACT aggiungono una ulteriore attività antimalarica e forniscono protezione reciproca per i farmaci partner. I ricercatori ritengono che potrebbe fornire un trattamento efficace e potenzialmente ritardare l’emergere della resistenza ai farmaci antimalarici.

Gli ACT hanno contribuito in modo sostanziale alla riduzione dell’impatto globale della malaria. Tuttavia, i progressi sono ora minacciati dall’emergere e dalla diffusione di resistenza all’artemisinina e ai suoi farmaci partner nel sud-est asiatico.

L’emergente resistenza a più farmaci nel parassita della malaria ha portato a una serie di modifiche alle politiche terapeutiche, ma ciò significa che al momento meno trattamenti sono disponibili. Al contempo, non sono disponibili abbastanza rapidamente nuovi composti nei paesi che affrontano la malaria resistente ai farmaci.

Con il rischio di diffusione della malaria resistente a più farmaci in India e nell’Africa sub-sahariana, è importante trovare nuovi trattamenti per trattare le infezioni resistenti ai farmaci e aiutare a prevenire l’insorgenza di resistenza a più farmaci.

Il fallimento degli antimalarici convenzionali

“Con il crescente fallimento degli ACT convenzionali, l’uso dei TACT potrebbe presto diventare essenziale per il trattamento della malaria nella sottoregione del Mekong maggiore nel sud-est asiatico. Questa regione punta all’eliminazione accelerata della malaria prima che la crescente resistenza ai farmaci renda la malaria del Plasmodium falciparum quasi non curabile. I TACT che abbiamo studiato potrebbero impedire una rinascita della malaria che spesso accompagna la diffusione della resistenza ai farmaci antimalarici”. afferma il professore senior Arjen Dondorp, dell’unità di ricerca Mahidol-Oxford, a Bangkok, in Tailandia.

La coautrice, la dott.ssa Chanaki Amaratunga, afferma: “Poiché due farmaci partner ben abbinati offrono protezione reciproca contro la resistenza, si prevede che l’impiego di TACT prolungherà la vita utile dei pochi farmaci antimalarici disponibili e a prezzi accessibili. Fortunatamente, ad oggi, la resistenza all’artemisinina non è peggiorata nel sud-est asiatico e non si è diffusa nell’Africa sub-sahariana, quindi questi farmaci forniscono ancora un utile trattamento antimalarico se usati in combinazione. Per garantire una riduzione della resistenza, è importante evitare di aspettare che la resistenza emerga e si diffonda prima di cambiare le terapie della malaria.”

Uno studio controllato e randomizzato

Il nuovo studio era uno studio controllato randomizzato in aperto che includeva 1.100 pazienti di età compresa tra 2-65 anni provenienti da 18 ospedali in otto paesi (Thailandia, Cambogia, Vietnam, Myanmar, Laos, Bangladesh, India e Repubblica Democratica del Congo). I partecipanti sono stati inclusi se avevano malaria da P. falciparum acuta, non complicata, da sola o associata con specie non falciparum, con una temperatura di 37,5 ° C o superiore o una storia di febbre nelle ultime 24 ore. Le persone che erano state trattate con artemisinina nella precedente settimana e le persone con una storia di problemi aritmici non sono state incluse nello studio.

Gli ACT e i TACT assegnati nella sperimentazione dipendevano dagli ACT di prima linea utilizzati nel paese in cui il partecipante veniva trattato. In alcuni casi, in cui il trattamento di prima linea di un paese è cambiato durante la sperimentazione (a causa di quel trattamento che inizia a fallire a causa della resistenza), anche il trattamento di confronto nella sperimentazione è stato modificato. Le dosi variavano in base alla combinazione e alla posizione dei farmaci e tutti i farmaci venivano somministrati per via orale.

I partecipanti in Thailandia, Cambogia, Vietnam e due siti in Myanmar sono stati assegnati alla diidroartemisinina-piperachina o alla diidroartemisinina-piperachina più meflochina. A causa dei cambiamenti nel trattamento di prima linea della Cambogia, in tre siti i partecipanti sono stati successivamente assegnati a artesunato-meflochina o diidroartemisinina-piperachina più meflochina. In Laos, un sito in Myanmar, Bangladesh, India e Repubblica Democratica del Congo, i partecipanti sono stati assegnati all’artemetere-lumefantrina o all’artemetere-lumefantrina più amodiachina.

La della terapia di combinazione

I ricercatori hanno valutato l’efficacia del trattamento sulla base della cura completa dell’infezione valutata dopo 42 giorni di follow-up (comprendenti assenza di parassiti della malaria e sintomi clinici). Hanno anche registrato tutti gli eventi avversi associati ai trattamenti.

Complessivamente, al 17% dei partecipanti è stato somministrato diidroartemisinina-piperachina (183 / 1.100 persone), a un quarto è stato somministrato diidroartemisinina-piperachina più mefloquina (269 persone), al 7% è stato somministrato artesunato-meflochina (73), al 26% è stato somministrato artemetere-lumefantrina (289) e al 26% è stato somministrato artemetere-lumefantrina più amodiachina (286).

In 15 siti lo studio è stato interrotto prima del raggiungimento del target di reclutamento a causa di una forte riduzione dei casi di malaria in tali siti di studio, ma i loro dati hanno comunque contribuito all’analisi. Inoltre, 113 pazienti sono stati esclusi dalla più rigorosa analisi “per protocollo”.

Sei pazienti hanno sospeso il farmaco in studio e hanno iniziato il trattamento antimalarico standard a causa di risultati anormali di laboratorio di base o estensione dell’intervallo QTc. I loro risultati sono stati inclusi nella sperimentazione.

L’efficacia del trattamento di combinazione

In Cambogia, Tailandia e Vietnam, l’efficacia della diidroartemisinina-piperachina TACT più meflochina è stata maggiore rispetto alla diidroartemisinina-piperachina ACT (98% vs 48% di efficacia, rispettivamente). Mentre in Myanmar, che utilizzava gli stessi trattamenti, l’efficacia dell’ACT era simile all’efficacia del TACT (91% vs 100%, rispettivamente).

Nei tre siti cambogiani in cui i farmaci testati sono stati cambiati durante lo studio, l’efficacia della diidroartemisinina-piperachina-TACT più meflochina e della artesunato-meflochina di TACT erano comparabili (95% vs 96%, rispettivamente).

Confrontando l’artemetere-lumefantrina TACT più l’amodiaquina e l’artemetere-lumefantrina ACT in cinque paesi, gli autori hanno scoperto che le loro efficacia erano simili (98% vs 97%, rispettivamente).

Entrambi i TACT erano ben tollerati e sicuri, sebbene il vomito entro un’ora dal trattamento fosse più comune dopo diidroartemisinina-piperachina più meflochina rispetto a dopo diidroartemisinina-piperachina (3,8% vs 1,5%), e l’aggiunta di amodiaquina all’artemetere-lumefantrina ha portato ad alcuni cambiamenti nell’attività elettrica del cuore (ovvero, prolungando l’intervallo QT corretto – l’aumento medio a 52 ore era di 8,8 millisecondi per la tripla terapia contro 0,9 millisecondi per la doppia terapia), privi di importanza clinica.

L’incidenza di eventi avversi gravi è stata simile dopo il trattamento con ACT o TACT. Complessivamente, sono stati segnalati 24 eventi avversi gravi in ​​1.100 pazienti, di cui 11 sono stati giudicati possibilmente (n = 10) o probabilmente (n = 1) correlati al farmaco.

La resistenza ai trattamenti antimalarici

“I TACT utilizzati in questo studio combinano i farmaci antimalarici esistenti e potrebbero essere resi disponibili nel prossimo futuro e potrebbero farci guadagnare tempo importante prima che diventino disponibili nuovi composti antimalarici. In aree non ancora interessate dalla resistenza antimalarica, i TACT potrebbero potenzialmente ritardare l’emergere e la diffusione della resistenza antimalarica e potrebbero aiutare a prevenire l’importazione di resistenza ai farmaci dalla sottoregione del Mekong maggiore, ma avremo bisogno di ulteriori ricerche per confermarlo.” Conclude il dott. Rob van der Pluijm, autore principale dell’articolo, dell’unità di ricerca Mahidol-Oxford, di Bangkok, in Tailandia.

 

 

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