Contrariamente a quanto si riteneva fino a pochi anni fa, il cuore umano non contiene un solo tipo di macrofagi, derivati dalla circolazione sanguigna, ma differenti sottoinsiemi di questa linea cellulare, con differenti dinamiche di ripopolamento e profili di espressione genica. Questa eterogeneità dei macrofagi non contribuisce solo a chiarire i processi infiammatori del miocardio, ma potrebbe aprire nuove prospettive nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca.
I macrofagi
Sappiamo come i macrofagi siano cellule del sistema immunitario, della famiglia dei globuli bianchi, in grado di fagocitare e digerisce detriti cellulari, microbi, cellule tumorali e altre sostanze riconosciute come estranee. I macrofagi si trovano sostanzialmente in tutti i tessuti e non si limitano ad attivare i processi infiammatori cellulari, ma svolgono anche un ruolo importante nei processi immunitari non specifici, direttamente, o reclutando altre cellule immunitarie come i linfociti.
Al contempo, queste cellule possono esercitare una funzione opposta, ovvero agire come antinfiammatori, attraverso il rilascio di citochine.
Abbiamo sempre considerato i macrofagi come cellule che provengono da progenitori ematopoietici situati all’interno del midollo osseo e della milza, da cui derivano i monociti circolanti che raggiungono i tessuti, in particolare in caso di attivazione dei processi infiammatori. Esistono però anche molti macrofagi che si sono stabiliti in differenti tessuti prima della nascita e qui si sono poi mantenuti durante la vita adulta.
La dimostrazione di questa presenza durante lo sviluppo embrionale è stata fatta essenzialmente in modelli animali, murrini, e si è visto come alcuni tipi di macrofagi si riproducano senza richiedere l’intervento di cellule circolanti.
I macrofagi M1, pro-infiammatori, sono attivati dal lipopolisaccaride, dal fattore di necrosi tumorale e dall’interferone-ϒ e secernono alti livelli di interleuchina-12 e bassi livelli di inerleuchina-10. Al contrario, i macrofagi M2, antinfiammatori, disattivano il sistema immunitario e producono alti livelli di interleuchina-10 e TGF-beta, e bassi livelli di interleuchina-12.
Non esistono però solo due tipi di macrofagi, ma molti altri fenotipi cellulari.
I macrofagi nel cuore e il CCR2
Anche nel tessuto miocardico sonno presenti differenti tipi di macrofagi. Per differenziarli tra loro è necessario studiarne la linea genetica e l’espressione sulla superficie cellulare di un recettore: il CCR2.
Questo è un recettore per le chemiochine C-C di tipo 2, una proteina che negli esseri umani è codificata dal gene CCR2. L’espressione della superficie dei monociti del sangue di CCR2 cambia in base all’ora del giorno ed è maggiore all’inizio della fase di attività. La sua esposizione è in grado di influenzare il reclutamento dei monociti in vari tessuti, compreso il cuore. Così, quando si verifica un evento ischemico durante una fase attiva del giorno, i monociti sono più suscettibili a invadere il cuore. D’altra parte però, se questa infiltrazione diviene eccessiva, si genera un’infiammazione sproporzionata, con conseguente aumento del rischio di alterazioni cinetiche del miocardio.
Le due popolazioni di macrofagi rilevate nell’uomo sono state definite quindi come CCR2+ e CCR2-. Già in precedenza era stato evidenziato come nel topo i macrofagi CCR2- entrino nel cuore durante lo sviluppo embrionale. Al contrario, i macrofagi CCR2+ provengono da progenitori ematopoietici e sono reclutati nel cuore solo dopo le prime settimane di vita.
Queste due popolazioni di macrofagi cardiaci hanno diverse funzioni. I macrofagi CCR2- sono coinvolti nello sviluppo delle coronarie e nei processi di rigenerazione cardiaca, mentre sembra probabile che i macrofagi CCR2+ contribuiscano ad innescare le prime fasi dei processi infiammatori.
Il nuovo studio
In questo nuovo studio, pubblicato su Nature Medicine, gli sperimentatori hanno valutato se anche il cuore umano contenga, così come quello murrino, popolazioni differenti di macrofagi, funzionalmente distinte.
La risposta ai test sperimentali è stata positiva, così è stata dimostrata la presenza nel miocardio umano di sottoinsiemi separati di macrofagi in base all’espressione del recettore CCR2 e a quella del recettore HLA-DR.
Successivamente, per valutare quanto i monociti circolanti contribuiscano al mantenimento nel cuore umano delle due popolazioni di macrofagi, CCR2- e CCR2+, sono state esaminate biopsie miocardiche di pazienti cardiotrapiantati. I risultati hanno evidenziato che i macrofagi CCR2- sono una popolazione residente nel tessuto, ripopolata esclusivamente attraverso la proliferazione locale, mentre i macrofagi CCR2+ si accrescono attraverso il reclutamento e la proliferazione dei monociti. I risultati suggeriscono inoltre che i macrofagi cardiaci umani CCR2+ possono avere un turnover più elevato rispetto ai macrofagi cardiaci umani CCR2-.
Nel proseguo dei test eseguiti, è stato inoltre evidenziato come i monociti CCR2+, i macrofagi CCR2+ rappresentano probabilmente cellule con funzioni prevalentemente infiammatorie, mentre i macrofagi CCR2- sono arricchiti da geni che conferiscono la capacità di riparare i tessuti.
Gli aspetti clinici dello studio
Al di là della valutazione delle linee cellulari di macrofagi nel miocardio umano, lo studio ha anche correlato aspetti funzionali cardiaci alla specifica presenza di determinati tipi di macrofagi, con valutazioni mirate sulla funzionalità cardiaca e sul rimodellamento ventricolare sinistro.
Sono stati così valutati pazienti in cui era stato impiantato un dispositivo di assistenza ventricolare (LVAD) e poi trapiantati.
Misurando la composizione dei macrofagi nei campioni di tessuto ventricolare sinistro al momento dell’impianto del LVAD e al momento del trapianto, si è visto come l’abbondanza e la percentuale di macrofagi CCR2+ si correlava al miglioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra dopo l’impianto del LVAD. In particolare, i soggetti che mostravano un miglioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra persistente, 6 mesi dopo l’impianto di LVAD, presentavano numeri assoluti e percentuali maggiori di macrofagi CCR2+ sia al momento dell’impianto di LVAD che al momento dell’espianto. La percentuale di macrofagi CCR2+ al momento dell’espianto era inoltre associata ai cambiamenti assoluti nella frazione di eiezione e nelle dimensioni sistoliche del ventricolo sinistro.
Questi risultati fanno pensare che la preponderanza delle due principali popolazioni di macrofagi del tessuto miocardico, sia in qualche modo associata alla funzione sistolica e al rimodellamento cardiaco che fa seguito al supporto meccanico della funzione di pompa.
L’utilità pratica delle scoperte
Quanto emerge dallo studio è certamente molto importante dal punto di vista fisiopatologico, e non lascia spazio a dubbi sul fatto che nel cuore umano siano presenti differenti popolazioni di macrofagi, con funzioni molto differenti fra loro.
Forse, in futuro, queste scoperte potranno portare allo sviluppo di strumenti in grado di aprire nuove prospettive nel trattamento dell’insufficienza contrattile del miocardio, ma è certo che la strada sarà lunga e molto tortuosa.
Franco Folino
