L’insufficienza cardiaca destra è la più grave complicanza dell’ipertensione polmonare e rappresenta la principale causa di morte in questi pazienti. Gli eventi che portano a questa disfunzione ventricolare includono la dilatazione e l’ipertrofia inadeguata del ventricolo destro, la riduzione dei capillari, la fibrosi cardiaca e, in alcuni casi, l’ischemia del miocardio.
Anomalie nel metabolismo del glucosio e dei lipidi e una disregolazione epigenetica sono meccanismi emergenti che vengono ora proposti nella patogenesi dell’insufficienza cardiaca destra in corso di ipertensione arteriosa polmonare.
Il recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-γ), anche conosciuto come il recettore del glitazone, è un recettore nucleare di secondo tipo che regola il deposito degli acidi grassi e il metabolismo del glucosio nel tessuto adiposo, nei muscoli scheletrici, nel fegato e in altri organi.
Il recettore PPAR-γ è inoltre coinvolto nella patogenesi di numerose malattie tra cui obesità, diabete, aterosclerosi e cancro.
Studi recenti hanno inoltre dimostrato il suo effetto come regolatore protettivo nell’ipertensione arteriosa polmonare, che si realizza attraverso un’azione sulle cellule muscolari lisce e sulle cellule endoteliali dell’arteria polmonare.
Un nuovo studio pubblicato su Science Translational Medicine, ha ora dimostrato come la delezione di PPAR-γ nei cardiomiociti porti a una disfunzione cardiaca e a un aumento della deposizione di lipidi intramiocellulari, pur in assenza di ipertensione polmonare. È stato inoltre evidenziato in un modello animale come il trattamento con pioglitazone, farmaco con azione insulino-sensibilizzante solitamente utilizzato nel diabete di tipo 2, faccia regredire l’ipertensione arteriosa polmonare e prevenga l’insufficienza ventricolare destra, che solitamente complica le fasi avanzate di questa malattia. Questo risultato sembra dovuto a un’azione diretta sull’RNA messaggero e su frammenti di micro RNA, che ripristina la funzione mitocondriale, prevenendo l’accumulo di lipidi all’interno dei miociti.
La sperimentazione sembra inoltre indicare che l’attivazione di PPAR-γ possa correggere anomalie epigenetiche e trascrizionali principalmente correlate a un alterato metabolismo e trasporto lipidico, fenomeni presenti anche in caso di disfunzione ventricolare destra in corso di ipertensione polmonare.
Questi dati sembrano quindi fornire una nuova e promettente prospettiva di trattamento per i pazienti con ipertensione polmonare, ma anche per altre malattie in cui siano presente fenomeni di proliferazione, fibrosi, alterata ossidazione degli acidi grassi, lipotossicità e un passaggio metabolico verso la glicolisi.
È interessante inoltre, come sembra sempre più concretizzarsi l’idea che l’ipertensione arteriosa polmonare sia una malattia ipertensiva sistemica piuttosto che esclusivamente polmonare, considerando che diversi organi extrapolmonari, tra cui cuore e muscolo scheletrico, mostrano simultaneamente anomalie vascolari e metaboliche. Il contesto di un meccanismo sistemico sembra essere indicato anche dall’osservazione di come la dislipidemia e l’insulino-resistenza siano a volte presenti in pazienti con ipertensione polmonare e si associno a un peggiore esito clinico.
