L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia polmonare cronica di difficile diagnosi e opzioni terapeutiche limitate. Le terapie attualmente disponibili sono a volte inefficaci nel migliorare la qualità della vita e ridurre i tassi di mortalità.

Negli ultimi anni si è fatta strada l’ipotesi che un’alterazione del sistema renina-angiotensina rappresenti un fattore causale nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare. L’angiotensina II, un peptide effettore chiave del sistema renina-angiotensina, può esercitare effetti deleteri sulla vascolarizzazione polmonare con conseguente vasocostrizione, proliferazione e infiammazione, che contribuiscono allo sviluppo di ipertensione arteriosa polmonare.

Recentemente è stato scoperto un nuovo membro del sistema renina-angiotensina, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2. Questo enzima, abbondantemente espresso nel tessuto polmonare, funziona come regolatore negativo del sistema angiotensinico metabolizzando l’angiotensina II in un peptide protettivo, l’angiotensina- (1-7).

Inoltre, si è visto come l’idrolisi alternata dell’angiolensina II e dell’angiotensina- (1-7) modulata dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2, può rappresentare un efficace intervento terapeutico, mediato dall’attivazione del recettore Mas presente nelle cellule endoteliali, inducendo vasodilatazione, effetti antinfiammatori e antifibrotici. In questo senso, effetti positivi sono già stati dimostrati in modelli animali di ipertensione polmonare.

Uno studio recente, pubblicato sullo European Respiratory Journal, ha valutato se nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare vi sia una riduzione di attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 rispetto ai controlli sani. Inoltre, in uno studio pilota proof-of-concept, gli autori hanno testato se la somministrazione a breve termine dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 possa essere sicura ed efficace nel trattamento di questi pazienti.

Lo studio è stato così diviso in tre parti al fine di: definire gli effetti molecolari dell’attivazione di Mas1 utilizzando le arterie polmonari suine; misurare i livelli di Angiotensina II / Angiotensina (1-7) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare; testare l’efficacia dell’enzima di conversione dell’angiotensina umana ricombinante 2 in uno studio pilota in aperto di fase IIa, condotto su un numero limitato di pazienti.

I risultati hanno mostrato come l’attivazione del recettore Mas induce un aumento di superossido dismutasi 2 e un’espressione genica infiammatoria. D’altra parte, nei pazienti con ipertensione polmonare è stata rilevata una riduzione dell’attività dell’enzima di conversione 2 dell’angiotensina plasmatica.

L’infusione di una singola dose di enzima di conversione dell’angiotensina umana ricombinante 2 non ha avuto alcun effetto sulla pressione arteriosa polmonare media, ma quattro ore dopo la somministrazione del farmaco è stato evidenziato un aumento medio del 40% della gittata cardiaca. Inoltre, il farmaco è stato ben tollerato e ha indotto un significativo miglioramento della resistenza vascolare polmonare, nonché una riduzione dei marcatori plasmatici di infiammazione e un aumento della superossido dismutasi 2.

Questo studio fornisce risultati promettenti per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, dimostrando non solo le alterazioni enzimatiche presenti nei pazienti affetti, ma anche confermando i meccanismi di azione e l’efficacia terapeutica dell’enzima di conversione dell’angiotensina umana ricombinante 2.

 

European Respiratory Journal: 51 (6)

 

Anna R. Hemnes, et al. A potential therapeutic role for angiotensin-converting enzyme 2 in human pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2018; 51:1702638.

 

 

 

 

 

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