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Gli effetti antiproliferativi di treprostinil nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

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La struttura molecolare di treprostinil. Williamseanohlinger.

La prostaciclina è un eicosanoide endogeno prodotto dalle cellule endoteliali. Attraverso la sua azione sulle cellule vascolari lisce-muscolari, promuove la vasodilatazione. L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da elevata pressione arteriosa polmonare media a causa di un’elevata resistenza vascolare polmonare, a sua volta indotta da un progressivo ispessimento delle arteriole polmonari.

Una diminuzione relativa della presenza di prostaciclina è stata associata a questa malattia. Questa alterazione funzionale rappresenta quindi un bersaglio terapeutico.

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L’epoprostenolo, l’equivalente sintetico della prostaciclina, è stato utilizzato per la prima volta come terapia a breve termine o ponte negli anni ’80. Gli analoghi della prostaciclina, tra cui iloprost e treprostinil, mostrano una maggiore stabilità e consentono una vasta gamma di opzioni terapeutiche parenterali e non parenterali.

Treprostinil e ipertensione polmonare

Sebbene questi agenti esercitino la loro azione terapeutica attraverso il recettore IP per il prostanoide, treprostinil è l’unico mimetico della prostaciclina che si lega in modo potente al recettore EP2, il cui ruolo nella PAH è però ancora sconosciuto.

Gli effetti di treprostinil: lo studio

Un recente studio, pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences, ha ipotizzato che i recettori EP2 contribuiscano agli effetti antiproliferativi di treprostinil, a livello delle cellule muscolari lisce arteriose polmonari, al contrario del selexipag, un agonista selettivo non prostanoide del recettore IP.

I ricercatori hanno utilizzato cellule muscolari lisce arteriose polmonari umane, derivate da pazienti con PAH. Su queste popolazioni cellulari hanno valutato l’espressione del recettore prostanoide, la proliferazione cellulare e i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) dopo l’aggiunta di agonisti o antagonisti dei recettori EP2. Attraverso tecniche di “silenziazione genetica” i ricercatori hanno inoltre utilizzato piccoli interferenti RNA allo scopo di rendere inattivi questi recettori.

Con l’impiego di agonisti selettivi per i recettori IP ed EP2, gli autori hanno dimostrato che le azioni antiproliferative del treprostinil dipendono in larga misura da un effetto a livello dei recettori EP2 piuttosto che dei recettori IP. L’MRE-269, metabolita attivo di selexipag, si comporta invece in modo inverso.

Allo stesso tempo, l’inattivazione del recettore EP2 ha ridotto selettivamente le risposte funzionali a treprostinil ma non a MRE-269. Inoltre, i livelli dei recettori EP2 sono risultati aumentati nelle cellule muscolari lisce arteriose polmonari e nelle sezioni polmonari ottenute da pazienti con PAH, rispetto ai controlli.

Nuove possibili applicazioni terapeutiche

I risultati di questo lavoro portano quindi a due conclusioni principali. Innanzitutto, viene dimostrato come il metabolita di selexipag agisca esclusivamente attraverso il recettore IP nella modulazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce. Ancor più importante però è l’evidenza che i recettori EP2 siano sovraregolati nella PAH e agiscano come modulatori negativi della proliferazione della muscolatura liscia dell’arteria polmonare. Quest’ultimo aspetto rappresenta quindi un nuovo potenziale target terapeutico per treprostinil.

 

Franco Folino

 

Issue 8 (August) cover image

 

Jigisha A. Patel, et al. Prostanoid EP2 Receptors Are Up-Regulated in Human Pulmonary Arterial Hypertension: A Key Anti-Proliferative Target for Treprostinil in Smooth Muscle Cells. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19(8), 2372.

 

 

 

 

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franco.folino
Franco Folino è un medico chirurgo, specialista in cardiologia, e un giornalista. Ha iniziato a lavorare come cronista alla fine degli anni settanta, scrivendo articoli per diverse riviste italiane di sport motoristici, e in seguito anche in media televisivi privati, estendendo il suo interesse in altri campi dell’informazione. Ha pubblicato differenti articoli scientifici ed editoriali su prestigiose riviste internazionali. Ha contribuito alla nascita di Newence, diventandone il direttore responsabile dal marzo del 2017.

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