Nel corso dell’annuale congresso dell’American Heart Association, che quest’anno si è svolto in forma esclusivamente digitale, sono stati presentati i risultati dello studio GALACTIC-HF. Il trial ha rilevato che il miglioramento della funzione cardiaca con omecamtiv mecarbil ha ridotto significativamente il rischio di un primo evento di insufficienza cardiaca o morte cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta.
La ricerca è stata contestualmente pubblicata sul New England journal of Medicine.
Gli attivatori della miosina
La terapia dell’insufficienza cardiaca si basa ai giorni nostri su alcuni pilastri farmacologici, rappresentati da ACE-inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina, beta bloccanti e diuretici. Questi trattamenti hanno in gran parte soppiantato l’uso di uno storico farmaco inotropo, la digitale, lasciando così scoperto questo tipo di approccio alla malattia.
Da alcuni anni sono però in fase di sviluppo e sperimentazione nuovi farmaci inotropi, in grado di attivare la miosina cardiaca, migliorando la funzione dei sarcomeri, e incrementare la funzione miocardica.
Il più conosciuto di questi nuovi farmaci è omecamtiv mecarbil. Legandosi selettivamente alla miosina cardiaca, questa molecola ne aumenta il numero di siti (teste) che possono legarsi al filamento di actina, incrementando così la forza di contrazione del miocardio in sistole.
Le attuali terapie inotrope agiscono aumentando la forza di contrazione cardiaca attraverso la modulazione dei flussi cellulari del calcio, come la digossina, o la stimolazione dei recettori adrenergici.
Questi meccanismi comportano però effetti indesiderati, quali un aumento del consumo di ossigeno del miocardio e la desensibilizzazione dei recettori adrenergici stessi. Come conseguenza, l’utilizzo prolungato di questi farmaci si è rivelato essere associato ad una prognosi peggiore.
Omecamtiv mecarbil
Come dicevamo, omecamtiv mecarbil agisce in modo del tutto differente. Questo nuovo farmaco opera attivando l’ATPasi miocardica, migliorando la formazione e la durata dei ponti di actina e miosina.
Più precisamente, questa molecola aumenta la velocità di rilascio di fosfato dalla miosina, accelerando così la velocità della transizione del complesso actina-miosina dallo stato debolmente legato allo stato fortemente legato. Inoltre, omecamtiv mecarbil fa sì che la miosina resti legata all’actina notevolmente più a lungo.
Questi processi portano ad un aumento della forza di contrazione miocardica, oggettivabile in un aumento del tempo di eiezione sistolica ventricolare e della frazione di eiezione.
Omecamtiv mecarbil offre allo stesso tempo il vantaggio di non far aumentare il consumo di ossigeno del miocardio.
Già differenti studi clinici hanno evidenziato come questo farmaco, somministrato per via endovenosa, sia in grado di migliorare le prestazioni cardiache a breve termine.
Una volta definita l’efficacia di omecamtiv mecarbil dal punto di vista della performance cardiaca, restava però da chiarire se questo farmaco fosse anche in grado di ridurre la mortalità e gli eventi cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca.
A questi interrogativi ha cercato di dare risposta lo studio GALACTIC-HF, i cui risultati sono stati presentati nei giorni scorsi nel corso del congresso virtuale dell’American Heart Association, e contestualmente pubblicati sul New England journal of Medicine.
Lo studio GALACTIC-HF
Nello studio GALACTIC-HF, 8.256 pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica e una frazione di eiezione del 35% o inferiore sono stati randomizzati a ricevere omecamtiv mecarbil o placebo. La posologia del farmaco attivo è stata modulata in base alla farmacocinetica, variando alle dosi di 25 mg, 37,5 mg o 50 mg due volte al giorno. Tutti i pazienti assumevano, oltre al trattamento sperimentale, anche la miglior terapia consueta per l’insufficienza cardiaca.
L’endpoint principale dello studio era un composito di un primo evento di insufficienza cardiaca o la morte per cause cardiovascolari. Un evento di scompenso cardiaco è stato definito come una visita clinica urgente, una visita al pronto soccorso o un ricovero in ospedale per un peggioramento soggettivo e oggettivo dell’insufficienza cardiaca, con un’intensificazione del trattamento oltre un cambiamento nella terapia diuretica orale.
Gli endpoint secondari erano la morte cardiovascolare, la variazione del punteggio totale del questionario per la cardiomiopatia di Kansas City (KCCQ), dal basale alla settimana 24, il primo ricovero per scompenso cardiaco e la morte per qualsiasi causa.
Omecamtiv mecarbil: la riduzione del rischio cardiovascolare
Il follow-up mediano dello studio è stato di 21,8 mesi. In questo intervallo di tempo l’endpoint primario si è verificato nel 37% dei pazienti trattati con omecamtiv mecarbil e nel 39,1% di quelli assegnati al placebo (P = 0,03).
Le morti per cause cardiovascolari si sono verificate invece in proporzioni simili nei due gruppi, interessando rispettivamente il 19,6% e il 19,4% dei pazienti.
Non è stata evidenziata alcuna differenza significativa neppure nelle variazioni dei punteggi ottenuti al questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City.
Alla settimana 24, rispetto alla valutazione basale, l’NT-proBNP si è ridotto del 10% in più nel gruppo di pazienti in trattamento attivo, rispetto al gruppo placebo. La frequenza cardiaca è risultata leggermente inferiore nel gruppo omecamtiv mecarbil, rispetto al gruppo placebo, nei due punti temporali analizzati (settimana 24, settimana 48).
Per quanto riguarda la sicurezza, i pazienti nei due gruppi non hanno evidenziato cambiamenti nei livelli di potassio o creatinina durante lo studio. La variazione mediana rispetto al basale del livello di troponina cardiaca I alla settimana 24 è stata di 4 ng per litro maggiore nel gruppo omecamtiv mecarbil rispetto a quella del gruppo placebo. Gli eventi aritmici ventricolari si sono verificati con una frequenza simile nei due gruppi.
Un inotropo di nuova generazione
Questo nuovo studio sembra quindi completare in modo positivo il quadro dei vantaggi offerti da omecamtiv mecarbil. Al miglioramento della funzionalità cardiaca si associa anche una riduzione di un endpoint composito particolarmente rilevante come quello valutato in questo studio.
Anche se dal punto di vista dei sintomi il trattamento non sembra fornire vantaggi significativi, la riduzione di eventi importanti segnati dal peggioramento dell’insufficienza cardiaca e della mortalità per cause cardiovascolari sono ovviamente obbiettivi di grande importanza.
Già nel maggio di quest’anno la Food and Drug Administration ha assegnato una fast-track designation per omecamtiv mecarbil. Possiamo quindi attenderci che molto presto questo nuovo trattamento potrà essere utilizzato nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta.
Franco Folino
