Nuovi anticoagulanti orali e monitoraggio della funzionalità renale: gravi rischi per i pazienti

L’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare si sta estendendo sempre di più, nonostante i non indifferenti impedimenti burocratici che complicano la sua prescrizione.

Oltre agli ormai ben definiti benefici clinici, rispetto ai vecchi trattamenti con antagonisti della vitamina K, i NAO consentono di alleviare il paziente dai periodici controlli dell’INR. D’altra parte però queste nuove molecole vanno usate con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Così che in questi soggetti il dosaggio del farmaco va adeguato e la funzionalità renale monitorata periodicamente.

In questo senso, un recente studio clinico, pubblicato sul JACC, ha voluto valutare se nei pazienti trattati con NOA era sorvegliata con attenzione la funzionalità renale, se erano applicati corretti adeguamenti della posologia e quali erano gli eventi clinici (ictus ischemico, emorragie maggiori ed embolismo sistemico) che si verificavano nel corso del follow-up.

A questo scopo sono stati valutati in modo retrospettivo oltre 14.000 pazienti che assumevano apixaban, dabigatran o rivaroxaban, nella reale pratica clinica.

Nel gruppo di studio sono stati identificati 1.473 pazienti che richiedevano una riduzione del dosaggio del farmaco per cause renali. La loro età mediana era di 79 anni, avevano un CHA2DS2-VASc score mediano di 5, un HAS-BLED score mediano di 4 e sono stati seguiti per un follow-up mediano di 3.6 mesi.

I pazienti che non avevano indicazione alla riduzione della dose erano oltre 13.000 e avevano valori mediani di età 70 anni, CHA2DS2-VASc 4 e HAS-BLED 2.

Tra i pazienti con indicazione alla riduzione del dosaggio, il 43% riceveva una dose standard, mentre nel 13.3% di quelli che non avevano indicazione, era consigliata una dose ridotta.

Tra i pazienti con indicazione a una riduzione della dose per cause renali, gli ictus ischemici sono stati 2.32 e 1.85 per 100 persone/anno, rispettivamente per quelli che assumevano una dose standard e una dose ridotta; i sanguinamenti maggiori 11.29 (dose standard) e 5.06 (dose ridotta) per 100 persone/anno.

Tra i pazienti che non avevano indicazioni alla riduzione della dose, gli ictus sono stati 1.43 (dose standard) e 1.70 (dose ridotta) per 100 persone/anno; i sanguinamenti maggiori 5.03 (dose standard) e 5.43 (dose ridotta) per 100 persone/anno.

L’uso di una dose ridotta apixaban si associava a un rischio di ictus circa 5 volte maggiore e a un rischio simile di sanguinamento maggiore rispetto alla dose standard. Non esisteva una relazione statisticamente significativa tra riduzione della dose e rischio di ictus o sanguinamento nei pazienti trattati con dabigatran o rivaroxaban.

Gli interessanti risultati di questo studio evidenziano quindi come nella pratica clinica quotidiana, sono pochi i pazienti con una riduzione della funzionalità renale che ricevono una dose adeguatamente ridotta di NOA, mentre in un numero non irrilevante di casi questa riduzione della dose è inappropriata. Questo comportamento espone i pazienti a un rischio più elevato di sanguinamenti, senza migliorare la protezione contro gli eventi tromboembolici. D’altra parte si dimostra una peggiore efficacia, senza alcun beneficio di sicurezza, nei pazienti trattati inappropriatamente con apixaban a dosi ridotte, nonostante una funzionalità renale normale o solo leggermente compromessa.

Una sola considerazione sintetizza questi risultati: nella pratica clinica è necessaria più attenzione al monitoraggio della funzionalità renale e ai conseguenti aggiustamenti posologici dovuti.

 

Cosa dicono le schede tecniche dei farmaci?

 

Ecco gli estratti dalle schede tecniche dei farmaci, per quanto riguarda la loro posologia in rapporto alla funzionalità renale.

 

Dabigatran – Pradaxa: “Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età >75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera)”.

 

Rivaroxaban – Xarelto: “I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min)”.

 

Apixaban – Eliquis: “Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni:

  • per la prevenzione del TEV nell’ intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;
  • per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF: i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno; pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno; in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato”.

 

Cosa dicono le linee guida?

 

Di seguito un estratto della tabella proposta dalla Società Europea di Cardiologia nelle linee guida 2016 sulla fibrillazione atriale.

 

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Dose 150 mg twice daily or 110 mg twice daily 20 mg once daily 5 mg twice daily 60 mg once daily or 30 mg once daily
Dose reduction in selected patients Rivaroxaban 15 mg once daily if CrCl 30-49 mL/min Apixaban 2.5 mg twice daily if at least 2 of age ≥80 years, body weight ≤60 kg or serum creatinine level ≥1.5 mg/dL (133 µmol/L) Edoxaban 60 mg reduced to 30 mg once daily, and edoxaban 30 mg reduced to 15 mg once daily, if any of the following: creatinine clearance of 30–50 mL/min, body weight ≤60 kg, concomitant use of verapamil or quinidine or dronedarone

 

Franco Folino

 

Cover image Journal of the American College of Cardiology

 

Xiaoxi Yao, et al. Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol 2017;69:2779–90.

 

 

 

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