I risultati di due studi non randomizzati su vaccini russi (Sputnik V), condotti in un totale di 76 persone, sono stati pubblicati nei giorni scorsi sulla rivista The Lancet. Evidenziano che due formulazioni del vaccino hanno un buon profilo di sicurezza, senza eventi avversi gravi rilevati per 42 giorni e hanno indotto risposte anticorpali in tutti i partecipanti entro 21 giorni.
Gli endpoint secondari dallo studio suggeriscono inoltre che i vaccini producono anche una risposta delle cellule T entro 28 giorni.
Dimostrata l’efficacia dei vaccini russi anti COVID-19
Il nuovo documento riporta i risultati di due piccoli studi di fase 1/2 della durata di 42 giorni. Il primo studia una formulazione congelata del vaccino, il secondo utilizza una formulazione liofilizzata. La formulazione congelata è prevista per un uso su larga scala, utilizzando le catene di fornitura globali esistenti per i vaccini. La formulazione liofilizzata è stata sviluppata per le regioni difficili da raggiungere in quanto è più stabile e può essere conservata a 2-8 gradi centigradi.
Il vaccino in due parti include due vettori di adenovirus – un adenovirus umano ricombinante di tipo 26 (rAd26-S) e un adenovirus umano ricombinante di tipo 5 (rAd5-S) – che sono stati modificati per esprimere la proteina spike di SARS-CoV-2. Gli adenovirus sono stati inoltre indeboliti, in modo che non possano replicarsi nelle cellule umane e non possano causare malattie.
Questi tipi di vettori di adenovirus ricombinanti sono stati utilizzati per molto tempo, con sicurezza confermata in molti studi clinici. Attualmente, diversi vaccini COVID-19 candidati che utilizzano questi vettori e mirano alla proteina spike di SARS-CoV-2 sono stati testati in studi clinici. Questi vaccini mirano a stimolare entrambi i bracci del sistema immunitario – la risposta degli anticorpi e delle cellule T – in modo da attaccare il virus quando circola nel corpo e le cellule infettate da SARS-CoV-2.
I vaccini russi anti COVID-19: lo studio
Spiegando il motivo per cui stanno utilizzando due diversi vettori di adenovirus, l’autore principale Dr. Denis Logunov, dell’NF Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology, afferma: “Quando i vaccini di adenovirus entrano nelle cellule delle persone, rilasciano il codice genetico della proteina spike SARS-CoV-2, che induce le cellule a produrre la proteina spike. Questo aiuta a insegnare al sistema immunitario a riconoscere e attaccare il virus SARS-CoV-2. Per formare una potente risposta immunitaria contro SARS-CoV-2, è importante che venga fornita una vaccinazione di richiamo.
Tuttavia, le vaccinazioni di richiamo che utilizzano lo stesso vettore di adenovirus potrebbero non produrre una risposta efficace, perché il sistema immunitario può riconoscere e attaccare il vettore. Ciò impedirebbe al vaccino di entrare nelle cellule delle persone e insegnare al corpo a riconoscere e attaccare la SARS-CoV-2. Per il nostro vaccino, utilizziamo due diversi vettori di adenovirus nel tentativo di evitare che il sistema immunitario diventi immune al vettore”.
I test si sono svolte in due ospedali in Russia. Gli studi erano in aperto e non randomizzati. Hanno coinvolto adulti sani di età compresa tra 18 e 60 anni, che si sono autoisolati non appena sono stati registrati per lo studio e sono rimasti in ospedale per i primi 28 giorni dello studio (da quando sono stati vaccinati per la prima volta).
Il vaccino congelato (Gam-COVID-Vac) è stato testato in una filiale del Burdenko Hospital, un’agenzia del Ministero della Difesa, e ha coinvolto volontari sia civili che militari. Il vaccino liofilizzato (Gam-COVID-Vac-Lyo) è stato testato presso l’Università di Sechenov e tutti i volontari erano civili. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto.
I vaccini russi anti COVID-19: le due fasi dello studio
Nella fase 1 di ogni prova, i partecipanti hanno ricevuto un componente del vaccino in due parti il giorno 0 (a quattro gruppi di nove partecipanti è stato somministrato il componente rAd26-S o rAd5-S congelato o liofilizzato). Nella fase 2, iniziata non prima di cinque giorni dall’inizio della sperimentazione di fase 1, i partecipanti hanno ricevuto il vaccino completo in due parti (hanno ricevuto una vaccinazione primaria con la componente rAd26-S il giorno 0, seguita da una vaccinazione di richiamo con componente rAd5 -S il giorno 21. C’erano 20 partecipanti ciascuno nei gruppi di vaccini congelati e liofilizzati).
Lo studio è stato progettato per studiare il numero di eventi avversi dei vaccini e la risposta anticorpale indotta dai vaccini. Le misure di esito secondarie degli studi includevano la risposta anticorpale neutralizzante e la risposta delle cellule T indotta. Per confrontare l’immunità post-vaccinazione con l’immunità naturale formata dall’infezione da SARS-CoV-2, gli autori hanno ottenuto plasma convalescente da 4.817 persone che erano guarite da COVID-19 lieve o moderato.
I vaccini russi anti COVID-19: un vaccino sicuro
Entrambe le formulazioni del vaccino sono risultate sicure durante il periodo di studio di 42 giorni e ben tollerate. Gli eventi avversi più comuni sono stati dolore al sito di iniezione (44/76 partecipanti – 58%), ipertermia (38/76 – 50%), mal di testa (32/76 – 42%), astenia (21/76 – 28%), e dolori muscolari e articolari (18/76 – 24%). La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi e non sono stati rilevati eventi avversi gravi entro 42 giorni dalla vaccinazione. Gli autori fanno notare che questi effetti avversi sono simili a quelli osservati con altri vaccini, in particolare quelli basati su vettori virali ricombinanti.
Tutti i partecipanti allo studio di fase 2 (40 partecipanti) hanno prodotto anticorpi contro la proteina spike SARS-CoV-2 – con livelli di anticorpi contro la proteina spike SARS-CoV-2 (titoli geometrici medi del dominio di legame del recettore SARS-CoV-2- IgG specifiche) a 14,703 per la formulazione congelata e a 11,143 per la formulazione liofilizzata, il giorno 42 della prova.
Inoltre, le risposte anticorpali neutralizzanti si sono verificate in tutti i 40 partecipanti allo studio di fase 2 entro il giorno 42 (livelli di titolo geometrico medio di 49,25 con la formulazione congelata e 45,95 con la formulazione liofilizzata al giorno 42), mentre sono state trovate solo risposte anticorpali neutralizzanti nel 61% dei partecipanti allo studio di fase 1 che hanno ricevuto solo rAd26-S (dati combinati per entrambe le formulazioni di vaccino liofilizzato e congelato).
Confrontando le risposte anticorpali dalla vaccinazione e dall’infezione (utilizzando i campioni di plasma convalescente), gli autori affermano che le risposte anticorpali dalla vaccinazione sembrano essere più elevate nelle persone vaccinate. La vaccinazione ha anche suscitato lo stesso livello di anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 come nelle persone che si erano riprese da COVID-19.
I vaccini russi anti COVID-19: l’immunità cellulare
Le risposte delle cellule T si sono verificate in tutti i partecipanti allo studio di fase 2 entro 28 giorni dalla vaccinazione, inclusa la formazione di cellule T helper (CD4) e cellule T-killer (CD8). Il numero di cellule T helper è aumentato del 2,5% e il numero di cellule T-killer è aumentato dell’1,3% dopo la vaccinazione con la formulazione congelata e dell’1,3% e dell’1,1%, rispettivamente, dopo la vaccinazione con la formulazione liofilizzata.
Gli autori affermano che nonostante vi siano risposte anticorpali neutralizzanti contro i vettori dell’adenovirus, la risposta anticorpale alla proteina spike SARS-CoV-2 non è stata influenzata. Inoltre, gli anticorpi neutralizzanti contro rAd26 non hanno interferito con rAd5, o viceversa. Dicono che questo suggerisce che l’utilizzo di diversi vettori di adenovirus sia un approccio efficace per suscitare una risposta immunitaria robusta e per superare la reazione immunitaria al primo vettore virale, ma si noti che saranno necessarie ulteriori ricerche per confermarlo.
I vaccini russi anti COVID-19: i limiti dello studio
Gli autori notano alcune limitazioni al loro studio, incluso il fatto che aveva un breve follow-up (42 giorni), era un piccolo studio, alcune parti degli studi di fase 1 includevano solo volontari maschi e non c’erano placebo o vaccini di controllo. Inoltre, notano che, nonostante la pianificazione di reclutare volontari sani di età compresa tra 18 e 60 anni, in generale, il loro studio includeva volontari abbastanza giovani (in media tra i 20 ei 30 anni).
Dicono che sono necessarie ulteriori ricerche per valutare il vaccino in diverse popolazioni, inclusi gruppi di età avanzata, individui con condizioni mediche sottostanti e persone in gruppi a rischio.
Spiegando i prossimi passi della loro ricerca, il professor Alexander Gintsburg, N F Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology afferma: “Sono state prese misure senza precedenti per sviluppare un vaccino COVID-19 in Russia. Sono stati effettuati studi preclinici e clinici che hanno permesso di approvare provvisoriamente il vaccino ai sensi dell’attuale Decreto del Governo della Federazione Russa del 3 aprile 2020 n. 441. Questa autorizzazione provvisoria richiede uno studio su larga scala, consente la vaccinazione in una popolazione generale nel contesto di uno studio di fase 3, consente di utilizzare il vaccino in una popolazione sotto stretta farmacovigilanza e di fornire la vaccinazione dei gruppi a rischio”.
“La sperimentazione clinica di fase 3 del nostro vaccino è stata approvata il 26 agosto 2020. Si prevede di includere 40.000 volontari di diverse età e gruppi di rischio e sarà intrapresa con un monitoraggio costante dei volontari attraverso un’applicazione online.”
Il commento editoriale
Scrivendo in un commento collegato, l’autore principale Dr Naor Bar-Zeev, International Vaccine Access Center, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, afferma: “Gli studi di Logunov e colleghi sono incoraggianti ma piccoli. L’immunogenicità è di buon auspicio, sebbene nulla possa essere dedotto sull’immunogenicità nei gruppi di età più avanzata e l’efficacia clinica per qualsiasi vaccino COVID-19 non è stata ancora dimostrata … Mostrare sicurezza sarà cruciale per i vaccini COVID-19, non solo per l’accettazione del vaccino ma per la fiducia nella vaccinazione in generale.
I risultati sulla sicurezza fino ad ora sono rassicuranti, ma gli studi fino ad oggi sono troppo piccoli per affrontare eventi avversi gravi meno comuni o rari. A differenza degli studi clinici di terapie, in cui la sicurezza è bilanciata rispetto al beneficio nei pazienti, gli studi sui vaccini devono bilanciare la sicurezza contro il rischio di infezione, non contro l’esito della malattia. Poiché i vaccini vengono somministrati a persone sane e, durante la pandemia COVID-19, potenzialmente a tutti dopo approvazione, dopo i test di fase 3, la sicurezza è fondamentale … ”
“La licenza dovrebbe dipendere da una comprovata efficacia a breve e lungo termine contro la malattia (non solo immunogenicità) e dati di sicurezza più completi … La garanzia della sicurezza richiederà quindi un’ulteriore sorveglianza su larga scala dopo la licenza. Tale sorveglianza non è ben consolidata in molti contesti e devono essere compiuti rapidi sforzi da parte dei governi, delle autorità di regolamentazione e dei finanziatori della ricerca globale per mettere in atto tali sistemi. La sorveglianza sarà vitale anche per mostrare la riduzione della trasmissione, che verrà dagli studi di fase 3 poiché questi sono potenziati per rilevare gli esiti della malattia COVID-19 e non l’infezione asintomatica da SARS-CoV-2 … ”
Un vaccino che riduce la malattia ma non previene l’infezione
“A dire il vero, la maggior parte dei vaccini passati erano progettati per colpire le malattie e non le infezioni in quanto tali, ma con COVID-19, il pubblico in generale potrebbe aspettarsi riduzioni sorprendenti nella trasmissione della malattia dopo l’introduzione diffusa del vaccino. Tali effetti sarebbero molto graditi se si verificassero, ma sono tutt’altro che certi. Un vaccino che riduce la malattia ma non previene l’infezione potrebbe paradossalmente peggiorare le cose.
Potrebbe falsamente rassicurare i destinatari dell’invulnerabilità personale, riducendo così i comportamenti di mitigazione della trasmissione. A sua volta, questo potrebbe portare a una maggiore esposizione tra gli anziani in cui è probabile che l’efficacia sia inferiore, o tra altri gruppi a rischio più elevato che potrebbero avere una minore accettazione e assorbimento del vaccino … ”
“In considerazione del doloroso bilancio in corso della pandemia COVID-19 e della sua portata, più sono i candidati vaccini che ottengono risultati precoci di successo, meglio è. In definitiva, tutti i vaccini candidati dovranno dimostrare sicurezza e dimostrare un’efficacia clinica duratura (anche nei gruppi a maggior rischio) in ampi studi randomizzati prima che possano essere utilizzati su larga scala. Un accesso equo richiederà più produttori e fornitori di vaccini in una gamma di contesti”.
