Malattia coronarica: il rischio è maggiore con alti livelli di colesterolo o con un alto rischio genetico?

Una recente ricerca ha messo in luce come avere livelli elevati di colesterolo LDL non rappresenta un rischio di sviluppare una cardiopatia coronarica uguale per tutti gli individui, ma varia da soggetto a soggetto, in base al profilo genetico. In altri termini, se i geni di una persona non sono propensi allo sviluppo di una malattia aterosclerotica coronarica, i danni causati da livelli elevati di colesterolo LDL sono limitati. Lo studio è stato pubblicato nei giorni scorsi, con libero accesso, sulla rivista Circulation.

Gli studi del genoma umano

Esistono differenti approcci allo studio del genoma umano. Uno di questi è quello comunemente chiamato studio di associazione genome-wide, un’indagine dei geni presenti nelle cellule di un individuo, allo scopo di determinarne eventuali differenze peculiari, rispetto ad una serie di altri individui. Differenze che poi possono essere associate allo sviluppo di specifiche malattie.

Questi studi genome-wide vengono generalmente eseguiti valutando 100.000 varianti di un singolo nucleotide, l’elemento costituente del DNA, attraverso l’ibridazione di campioni ottenuti da soggetti con malattia e da soggetti sani.

Queto metodo ha però dei limiti, perché il riscontro di particolari varianti può avere un modesto valore predittivo nei confronti della malattia e perché la frequenza con cui si trova una particolare variante non è in grado di distinguere tra malati e controlli. In altre parole, ad esempio, anche se una particolare variante è più frequente nei soggetti con malattia coronarica, questa stessa variante può essere presente anche in soggetti che non la sviluppano.

Il punteggio di rischio poligenico

Per migliorare il valore predittivo degli studi genome-wide è stato sviluppato il Polygenic Risk Score (PRS), il punteggio di rischio poligenico. In questa indagine vengono utilizzate combinazioni delle varianti allo scopo di moltiplicarne il valore predittivo nei confronti di una malattia. Si basa sul principio che se il valore predittivo di ciascuna di queste varianti genetiche è piccolo, sommandole la previsione del rischio di malattia sarà più affidabile.

Il numero di varianti di un singolo nucleotide inclusi nell’indagine può variare da piccoli insiemi, che contengono meno di 10 varianti, ma le più significative analizzano insiemi con oltre 100.000 varianti. Va peraltro considerato che, in base alla formula con cui si calcola il PRS, se aumenta il numero di varianti diminuisce in modo corrispondente il potere predittivo dell’indagine.

In questo nuovo studio i ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo di calcolo del PRS per la cardiopatia coronarica, in grado di valutare l’importanza del polimorfismo a singolo nucleotide, grazie a calcoli basati su un’indagine condotta sull’intero genoma e confrontata poi con una serie di dati di riferimento. Ne è risultato un algoritmo di PRS che includeva 300.238 polimorfismi a singolo nucleotide.

Rischio genetico e colesterolo LDL

I ricercatori hanno quindi diviso i soggetti inclusi nella sperimentazione in tre gruppi in base al loro PRS: alto, intermedio e basso. Successivamente i soggetti sono stati a loro volta suddivisi in base ai valori di colesterolo LDL misurati.

I risultati ottenuti evidenziano chiaramente come il rischio di sviluppare una malattia coronarica a causa dei livelli elevati di colesterolo LDL non sia uguale in tutte le persone valutate, ma differisca in base al rischio emerso nel calcolo del PRS.

Si osserva così chiaramente come i soggetti con un rischio genetico basso non presentino una predisposizione significativa allo sviluppo di una cardiopatia coronarica, neppure per valori di colesterolo LDL superiore a 190 mg/dL.

Al contrario, gli individui con un rischio genetico alto, ovvero con un PRS elevato, evidenziano un rischio maggiore di sviluppare la malattia già con livelli di colesterolo LDL compresi tra 100 e 129 mg/dL.

Per i soggetti inclusi nel gruppo a rischio genetico intermedio, l’incremento del rischio di cardiopatia coronarica si osserva per valori di colesterolo LDL compresi tra 130 e 159 mg/dL.

Nel confronto tra individui con PRS intermedio e alto, si osserva che l’aumento del rischio di malattia, per qualsiasi valore di colesterolo LDL, è quasi il doppio nel secondo gruppo.

Malattia coronarica: l’importanza dei geni

Questo nuovo studio fa comprendere in modo chiaro quale sia l’importanza del rischio conferito dai geni per lo sviluppo di una cardiopatia coronarica, rispetto a quello conferito da fattori “esterni”. Appare chiaro come il peso dei geni nel determinare lo sviluppo di questa condizione patologica sia predominante, anche se confrontato con quello del colesterolo LDL, normalmente considerato tra i principali fattori di rischio della malattia.

La ricerca esprime in modo scientificamente corretto quanto può essere comunemente osservato nella pratica clinica. Da un lato esistono soggetti con colesterolo particolarmente elevato che non sviluppano una malattia aterosclerotica, dall’altro si possono osservare soggetti con valori di colesterolo sostanzialmente nella norma che però presentano una malattia diffusa. Di certo queste sono due situazioni estreme, non rappresentative della maggior parte della popolazione, ma forniscono un’idea di quanto complessa sia l’interazione tra fattori genetici e non-genetici nello sviluppo di una malattia.

Gli autori concludono suggerendo che i maggiori benefici dai trattamenti ipolipemizzanti possano essere ottenuti in pazienti con elevati PRS e che la valutazione di questo punteggio possa essere fatta sin dalla giovane età, selezionando così le persone che necessitano interventi preventivi precoci.

Se si riuscisse a identificare un PRS dal forte potere predittivo per le più importanti malattie, non solo quelle cardiovascolari, saremmo probabilmente in grado di mettere in atto una mirata ed efficace prevenzione delle malattie.

La completa conoscenza del genoma umano, e la capacità di analizzarlo con metodi semplici e affidabili, rappresenta probabilmente il futuro della medicina. Un futuro che appare sempre più vicino.

 

Franco Folino

 

 

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