Gli anticoagulanti possono causare sanguinamenti senza prevenire l’ictus nei pazienti con episodi ad alta frequenza atriale rilevati dai sistemi di diagnostica dei dispositivi di elettrostimolazione, come defibrillatori e pacemaker. Pazienti in cui una fibrillazione atriale non è mai stata dimostrata da una registrazione elettrocardiografica classica.
Sono questi, in sintesi, i risultati di una recente ricerca presentate nel corso di una sessione Hot Line al Congresso ESC 2023 e contemporaneamente pubblicata nel New England Journal of Medicine.
Aritmie ad alta frequenza atriale e fibrillazione atriale
Gli anticoagulanti prevengono l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale ma non sono efficaci in quelli senza fibrillazione atriale, ad esempio nei pazienti con insufficienza cardiaca. Gli episodi di alta frequenza atriale (AHRE) sono aritmie atriali brevi e rare che assomigliano alla fibrillazione atriale rilevata da pacemaker, defibrillatori e registratori di loop impiantati. Gli AHRE si riscontrano nel 10-30% dei pazienti con dispositivi impiantati.
Non sempre i dispositivi forniscono un tracciato ECG endocavitario in grado di discriminare con certezza una fibrillazione atriale da parte del medico, né tantomeno in modo automatico da parte della macchina. Così, in modo più generico, vengono definiti come AHRE.
Sebbene gli AHRE siano associati a un aumento del rischio di ictus, il rischio è inferiore rispetto a quello che si rileva in soggetti con fibrillazione atriale. Le linee guida ESC raccomandano la terapia anticoagulante orale per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale e aumento del rischio di ictus e propongono decisioni individualizzate nei pazienti con AHRE, ma senza fibrillazione atriale documentata dall’ECG.
NOAH-AFNET 6 è stato il primo studio a valutare l’efficacia e la sicurezza degli anticoagulanti orali in pazienti con AHRE, ma senza fibrillazione atriale documentata dall’ECG.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, ha confrontato l’anticoagulante edoxaban con il placebo nei pazienti ≥ 65 anni con episodi di AHRE ≥ 6 minuti rilevati da dispositivi impiantabili e con almeno un ulteriore fattore di rischio di ictus (insufficienza cardiaca, ipertensione, diabete, precedente ictus o attacco ischemico transitorio, malattia vascolare o età ≥ 75 anni). Questa popolazione di pazienti non rientrava nell’indicazione approvata per edoxaban.
Terapia anticoagulante o a nessuna terapia anticoagulante?
In 206 centri di 18 paesi europei, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 alla terapia anticoagulante o a nessuna terapia anticoagulante. L’anticoagulazione consisteva in edoxaban, nella dose approvata per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale (60 mg una volta al giorno, ridotti a 30 mg una volta al giorno secondo i criteri di riduzione della dose approvati per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale).
Il braccio di controllo assumeva un placebo non contenente alcun composto attivo o aspirina 100 mg una volta al giorno, in pazienti con indicazione alla terapia antipiastrinica. L’outcome primario era un composito di ictus, embolia sistemica o morte cardiovascolare. L’outcome di sicurezza era un composito di sanguinamento maggiore e morte per tutte le cause. Tutti i pazienti sono stati seguiti fino alla fine dello studio.
La popolazione primaria analizzata per intenzione di trattamento modificata era composta da 2.536 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. I pazienti erano anziani con molteplici fattori di rischio per ictus: l’età media era 78 anni, il 37% erano donne e il punteggio CHA2DS2-VASc mediano era 4,5.
La durata mediana dell’AHRE al basale era di 2,8 ore senza un limite superiore e il 97% degli AHRE mostrava frequenze >200 battiti al minuto, chiaramente somiglianti alla fibrillazione atriale.
Uno studio interrotto anticipatamente
Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di segnali di sicurezza e di una tendenza verso l’inutilità dell’efficacia, dopo l’arruolamento di tutti i pazienti pianificati. L’esito primario di efficacia si è verificato in 83 pazienti nel gruppo anticoagulante (3,2%/anno) e in 101 pazienti nel gruppo senza anticoagulante (4,0%/anno), per un rapporto di rischio (HR) di 0,81 (intervallo di confidenza al 95% [CI ] 0,6-1,1]; p=0,15). Il tasso di ictus era basso in entrambi i gruppi randomizzati (senza anticoagulante 1,1%/anno, con anticoagulante 0,9%/anno).
L’outcome primario di sicurezza si è verificato in 149 pazienti nel gruppo anticoagulante (5,9%/anno) e in 114 pazienti nel gruppo senza anticoagulante (4,5%/anno), per un HR di 1,3 (IC 95% 1,0-1,7; p=0,03 ). La differenza negli esiti di sicurezza è stata determinata da un aumento atteso dei sanguinamenti maggiori nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante (HR 2,10; IC 95% 1,30-3,38; p=0,002). La fibrillazione atriale diagnosticata dall’ECG si è sviluppata in 462/2536 pazienti (18%; 8,7%/anno).
Il ricercatore principale Paulus Kirchhof, dell’University Heart & Vascular Center di Amburgo, Germania, ha dichiarato: “Lo studio NOAH-AFNET 6 ha rilevato che la terapia anticoagulante orale nei pazienti con AHRE aumenta il sanguinamento senza ridurre un esito composito di ictus, embolia sistemica o morte cardiovascolare. Era previsto un aumento del sanguinamento durante la terapia anticoagulante. Il basso tasso di ictus con e senza terapia anticoagulante era inaspettato. I risultati di NOAH-AFNET 6 suggeriscono di disporre di una documentazione ECG della fibrillazione atriale prima di iniziare la terapia anticoagulante orale. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il rischio di ictus nei pazienti con aritmie atriali molto rare e brevi”.
